《帶狀皰疹疫苗預(yù)防接種專家共識》在京發(fā)布

文圖/《中國醫(yī)藥導(dǎo)報》 主 筆 潘 鋒

以 “醫(yī)防融合助力健康老齡化”為主題的“帶狀皰疹關(guān)注周主題活動”日前在京舉行，來自皮膚科、老年醫(yī)學(xué)等多學(xué)科的臨床專家及疾病預(yù)防領(lǐng)域代表在“帶狀皰疹風(fēng)險和預(yù)防”圓桌討論會上，共同探討了帶狀皰疹的最新研究進(jìn)展的相關(guān)預(yù)防理念。同日，《帶狀皰疹疫苗預(yù)防接種專家共識》發(fā)布。

帶狀皰疹關(guān)注周由國際老齡聯(lián)合會發(fā)起，并在全球多個國家和地區(qū)開展相關(guān)活動，旨在呼吁社會各界關(guān)注帶狀皰疹，鼓勵及早預(yù)防，降低發(fā)病率，為促進(jìn)全人類健康共同努力。

疼痛是主要表現(xiàn)

北京醫(yī)院皮膚科主任、北京大學(xué)皮膚性病學(xué)系副主任常建民教授介紹說，帶狀皰疹通常是由長期潛伏在脊髓后根神經(jīng)節(jié)或顱神經(jīng)節(jié)內(nèi)的水痘-帶狀皰疹病毒經(jīng)再激活引起的感染性皮膚病，是皮膚科常見病。帶狀皰疹的早期征兆包括皮疹出現(xiàn)前部位的灼燒痛、刺痛或瘙癢，通常在面部或身體的一側(cè)，疼痛可為輕到重度。約數(shù)天至數(shù)周后，患者會出現(xiàn)皮疹。皮疹通常發(fā)生在身體一側(cè)，患處會先出現(xiàn)潮紅斑，很快出現(xiàn)粟粒至黃豆大小丘疹，成簇狀分布而不融合，繼而迅速變?yōu)樗挘挶诎l(fā)亮，皰液澄清，外周繞以紅暈，皮損沿某一周圍神經(jīng)區(qū)域呈帶狀排列。帶狀皰疹可發(fā)生于面部、頸、胸、腹部及四肢，因皰疹多發(fā)生在腰部，民間俗稱“纏腰龍”“蛇盤瘡”等。

除了皮損之外，疼痛是帶狀皰疹的主要癥狀。帶狀皰疹的疼痛可能包含3 個階段，即皮疹出現(xiàn)前的疼痛（前驅(qū)期疼痛）、急性期疼痛以及慢性期疼痛。70%～80%的帶狀皰疹患者會出現(xiàn)前驅(qū)疼痛，疼痛發(fā)生于皮疹出現(xiàn)前的部位。前驅(qū)疼痛表現(xiàn)形式多樣，如灼燒、射擊、刺痛、抽痛般，疼痛可為持續(xù)或間歇的，可散發(fā)或偶發(fā)，可能會影響睡眠，通常持續(xù)2～3 天，也可能持續(xù)一周及以上。帶狀皰疹急性期疼痛出現(xiàn)的癥狀可猶如灼燒、電擊、刀刺般，甚至可能更甚于分娩陣痛、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、慢性癌痛等，急性期疼痛可能持續(xù)數(shù)日到1 個月，在出現(xiàn)疼痛的患者中，69.6%的患者為中度至重度疼痛。

慢性期疼痛一般指急性期后疼痛超過3 個月者即帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（post herpetic neuralnia，PHN），可持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。PHN多見于高齡、免疫功能低下患者，疼痛部位通常比皰疹區(qū)域有所擴(kuò)大，常見于單側(cè)胸部、面部或頸部。一般將帶狀皰疹皮疹出現(xiàn)后超過90 天的疼痛定義為PHN，是帶狀皰疹最常見的并發(fā)癥。PHN 可能以一種疼痛為主，或多樣疼痛并存；疼痛如灼燒、電擊、刀割、針刺、撕裂般。30%～50%的PHN 患者疼痛時間超過一年，部分可達(dá)10 年，PHN 可能會導(dǎo)致藥物依賴、絕望、抑郁甚至自殺。帶狀皰疹和PHN首診在皮膚科的比例最高，80%以上的PHN 患者在帶狀皰疹發(fā)生后一年內(nèi)能得到診斷，PHN 的發(fā)病率及患病率均隨年齡增加而呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢，60 歲及以上的帶狀皰疹患者約65%會發(fā)生PHN。

常建民教授強調(diào)，疼痛是影響帶狀皰疹患者生活質(zhì)量的最重要因素，不僅疼痛的性質(zhì)多樣，還可以呈現(xiàn)多種性質(zhì)的疼痛并存。帶狀皰疹疼痛發(fā)作進(jìn)而可導(dǎo)致患者焦慮、抑郁、注意力不集中、睡眠障礙等心理癥狀，嚴(yán)重干擾日常生活甚至意欲輕生。有研究發(fā)現(xiàn)，45%的PHN 患者情感受到中重度干擾，表現(xiàn)為焦慮、抑郁、注意力不集中等。60%的PHN 患者曾經(jīng)或經(jīng)常有自殺想法。超過40%的PHN 患者伴有中度或重度睡眠障礙及對日常生活產(chǎn)生中至重度干擾。此外，帶狀皰疹還可能導(dǎo)致患者嚴(yán)重且持久的并發(fā)癥，如失明等眼部的嚴(yán)重并發(fā)癥，也可導(dǎo)致一些罕見的并發(fā)癥，如肺炎、聽力障礙、腦炎、甚至是死亡。

中老年是易發(fā)人群

常建民教授說，帶狀皰疹可發(fā)生于任何年齡，其發(fā)生率隨年齡增加顯著上升。在我國，約99.5%的50 歲及以上成人體內(nèi)潛伏水痘-帶狀皰疹病毒，50 歲及以上人群每年新發(fā)帶狀皰疹約156 萬人，50歲以上為易發(fā)人群，年齡越大越容易患病，病情也更嚴(yán)重。即使身體健康，中老年人50 歲后患帶狀皰疹的風(fēng)險仍會陡然增加。一般來說隨著年齡的增長疼痛也會越來越重，年齡越大疼痛越明顯，因此年齡是帶狀皰疹一個重要危險因素。

此外，慢性病及免疫功能低下患者也易引發(fā)帶狀皰疹。慢性病患者離帶狀皰疹更近，相比于一般人糖尿病、慢性腎病、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，其發(fā)生帶狀皰疹疾病的風(fēng)險增加。帶狀皰疹會影響慢性病控制，糖尿病患者罹患帶狀皰疹后導(dǎo)致血糖控制更加困難，糖尿病、心血管和呼吸系統(tǒng)疾病等慢性病患者得帶狀皰疹后，感受到的痛感更強。免疫功能低下的人群更容易發(fā)生帶狀皰疹，常見的情況包括免疫系統(tǒng)疾病（如HIV/AIDS）、腫瘤、使用免疫抑制藥物、伴有基礎(chǔ)疾病的患者，發(fā)生帶狀皰疹后神經(jīng)痛的風(fēng)險高于健康人群。此外，活動期帶狀皰疹患者會將病毒傳染給沒有接種過水痘疫苗或者沒出過水痘的人，感染之后會得水痘。如家中有老人罹患帶狀皰疹，可能會將病毒傳染給家中的孩子，這樣孩子會患上水痘。帶狀皰疹不是患過后就會終身免疫的疾病，痊愈后同樣可能復(fù)發(fā)。

北京協(xié)和醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科學(xué)系主任劉曉紅教授說，帶狀皰疹發(fā)病與年齡息息相關(guān)，老年人往往患有一種甚至多種基礎(chǔ)性疾病如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、心血管疾病等，這部分慢性病患者患PHN 的風(fēng)險會顯著增加，同時，基礎(chǔ)疾病的存在又將導(dǎo)致更痛苦和更嚴(yán)重的帶狀皰疹及并發(fā)癥的發(fā)作，因此帶狀皰疹預(yù)防尤為重要。另外，不僅患有慢性病的老年人應(yīng)該盡快接種帶狀皰疹疫苗，50 歲及以上老年人都應(yīng)該積極接種帶狀皰疹疫苗。但目前很多老年人還不了解到這一重要的預(yù)防方式，因此各方應(yīng)通過科普宣傳等多種方式讓老百姓了解到帶狀皰疹疫苗的知識。

常建民教授強調(diào)，早期不太容易診斷帶狀皰疹，特別是沒有皮疹只有疼痛癥狀時經(jīng)常會被誤診，但如果患者一開始就到皮膚科就診的話，誤診的概率會就會大大降低。帶狀皰疹的疼痛有其特點，與一般的疼痛不太一樣，主要放射性疼痛，疼痛主要在皮膚，如皮膚接觸衣服或者是摩擦衣服時疼痛較為明顯，這與心絞痛是不一樣的，所以皮膚科醫(yī)生對帶狀皰疹引起的疼痛是比較敏感的。

就預(yù)防PHN，常建民教授建議：一是要早診斷、早治療帶狀皰疹。因為帶狀皰疹發(fā)病前3 天及時使用抗病毒藥可以極大地降低PHN 的發(fā)生率，而現(xiàn)在很多老年人由于治療不及時，結(jié)果造成PHN 發(fā)生率較高。二是在特殊人群中盡早接種帶狀皰疹疫苗是非常重要的，這些特殊人群包括抵抗力免疫力較差，年齡大自身身體素質(zhì)又不是特別好以及患有多種慢性基礎(chǔ)疾病的人，他們發(fā)生帶狀皰疹的可能性更大，要采取預(yù)防措施。因此，建議老年人定期注射肺炎球菌疫苗和帶狀皰疹疫苗，流感流行季前在醫(yī)生的指導(dǎo)下接種流感疫苗，通過“預(yù)防為主、醫(yī)防結(jié)合”提高全民健康水平。

接種疫苗是最有效的預(yù)防手段

帶狀皰疹的治療方法包括抗病毒、鎮(zhèn)痛、糖皮質(zhì)激素療法等，但對帶狀皰疹后神經(jīng)痛的療效有限，因此接種帶狀皰疹疫苗，提高易感人群的抵抗力，是預(yù)防帶狀皰疹發(fā)病有效的措施。最新發(fā)布的研究表明，隨著我國人口老齡化加劇，帶狀皰疹已經(jīng)成為一個公共衛(wèi)生問題。然而大眾對帶狀皰疹的疾病認(rèn)知及預(yù)防意識并不高，一項在多個國家開展的關(guān)于帶狀皰疹疾病認(rèn)知的調(diào)研結(jié)果顯示，僅有7%的人認(rèn)為他們可能患帶狀皰疹。

研究指出，接種帶狀皰疹疫苗是預(yù)防帶狀皰疹及其PHN 的重要措施，已成為部分西方發(fā)達(dá)國家成人疫苗接種及免疫規(guī)劃的重要組成部分。帶狀皰疹減毒活疫苗（zostervaccine live，ZVL）和重組帶狀皰疹疫苗（recombinant zoster vaccine，RZV）目前已在全球62 個國家獲批，截至2021 年2 月，ZVL在全球已接種5100 萬劑次。在RZV 已獲批的36 個國家中，已有10 個國家對帶狀皰疹疫苗進(jìn)行指南推薦，其中7 個國家優(yōu)先推薦接種RZV。歐洲藥品管理局和美國食品藥品監(jiān)督管理局目前均已批準(zhǔn)RZV 在18 歲以上免疫功能低下或接受免疫抑制劑治療的患者中的使用。

研究發(fā)現(xiàn)，VZV 特異性抗體及VZV 特異性T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答（VZV-CMI）是評價帶狀皰疹疫苗免疫原性的兩個重要指標(biāo)。一項為期3 年在60 歲以上人群中進(jìn)行的ZVL 免疫原性研究發(fā)現(xiàn)，接種后抗體和VZV-CMI 應(yīng)答指標(biāo)均顯著增強，其中VZV-CMI 約增加2 倍，但70 歲及以上接種者應(yīng)答的增強效果小于60～69 歲的接種者。RZV 的早期研究發(fā)現(xiàn)，使用兩劑次RZV，間隔60 天可引發(fā)強烈的VZV-CMI 和IgE 抗體的免疫應(yīng)答，顯著高于一劑次ZVL，且接種后特異性CD4+T 細(xì)胞包括具有記憶表型的細(xì)胞水平顯著升高，沒有發(fā)現(xiàn)年齡對RZV 接種后的免疫應(yīng)答產(chǎn)生顯著影響。并且RZV 對免疫缺陷人群如HIV 感染者、腫瘤患者以及移植受者相比較安慰劑組也具有免疫原性。

ZVL 疫苗效力的關(guān)鍵Ⅲ期臨床研究共納入38500 名60 歲及以上的受試者，平均隨訪3.13 年。結(jié)果顯示ZVL 預(yù)防帶狀皰疹的總體疫苗效力為51.3%，預(yù)防PHN 的效力為66.5%。疫苗效力不存在性別差異，但觀察到在老年人群中年齡相關(guān)的疫苗效力有明顯的衰退現(xiàn)象。RZV 的兩項關(guān)鍵Ⅲ期臨床研究共納入29305 名受試者，分別評估了50～69 歲和70 歲及以上人群接種兩劑次RZV、間隔兩個月肌肉注射給藥的效力和安全性，平均隨訪3.2 和3.7 年。結(jié)果顯示，其對50～69 歲人群預(yù)防帶狀皰疹的保護(hù)效力為97.2%，對年齡70 歲以上人群的保護(hù)效力為91.3%。針對PHN 的效力在50～69 歲人群的受試者中為91.2%，在年齡70 歲及以上的受試者中為88.8%。亞洲受試者中，疫苗效力與其他地區(qū)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

此外，免疫缺陷患者如自體造血干細(xì)胞移植的受者接種兩劑次RZV 后，帶狀皰疹的發(fā)病率顯著降低，疫苗保護(hù)效力為68.2%。疫苗保護(hù)作用的持久性是中老年接種者關(guān)注的重要問題。ZVL 預(yù)防帶狀皰疹的總體疫苗效力51.3%，在7～11 年的長期研究中，預(yù)防帶狀皰疹的總體疫苗效力為21.1%。RZV 接種后第4 年，對50～69 歲和年齡70 歲及以上人群預(yù)防帶狀皰疹的保護(hù)效力分別達(dá)到93.1%和87.9%，提示RZV 接種后第1年與第4 年保護(hù)效力相當(dāng)。10 年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，體液免疫水平是接種前的6 倍，細(xì)胞免疫水平是接種前的3.5 倍，數(shù)學(xué)模型預(yù)測疫苗相關(guān)免疫應(yīng)答在首次疫苗接種后可維持至少20 年。此外，一項真實世界研究評估了接種ZVL 后8 年內(nèi)的長期有效性，在接種后的第1 年對帶狀皰疹的保護(hù)效果為67.5%，第2 年降至47.2%，到第8 年時為31.8%，總體保護(hù)效果為49.1%。而在一項回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，RZV 的總體保護(hù)效果為85.5%。有研究顯示，大規(guī)模接種RZV 可預(yù)防大量帶狀皰疹/PHN 病例的發(fā)生，大幅減輕帶狀皰疹疾病負(fù)擔(dān)對醫(yī)療衛(wèi)生體系的影響。

提高老年人疫苗接種率

世界衛(wèi)生組織認(rèn)為，疫苗是有效的疾病預(yù)防措施。在保護(hù)人類免遭疾病痛苦和死亡威脅的同時，還可以大大降低醫(yī)療費用，是最具成本效益的健康投資之一。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院群醫(yī)學(xué)及公共衛(wèi)生學(xué)院副院長馮錄召介紹說，“成人疫苗目前在我國大都屬于二類自費疫苗，接種率比一類疫苗低得多，但這并不意味著二類疫苗不重要，其對于降低傳染病的發(fā)病率和疾病負(fù)擔(dān)同樣具有重要的意義。應(yīng)通過綜合措施提高疫苗接種率，降低感染性疾病和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，如加強科普宣傳，提升老年人和醫(yī)務(wù)人員對疾病和疫苗的認(rèn)識，制定和開發(fā)政策，解決支付障礙，提升接種便利性等。”

中國疾病預(yù)防控制中心免疫規(guī)劃中心2014 年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全國報告接種二類疫苗共36 種，平均接種劑次為783.31 劑/萬人，這遠(yuǎn)低于免疫規(guī)劃內(nèi)疫苗的接種率，我國二類疫苗的接種情況并不理想。在目前明顯的感染性疾病負(fù)擔(dān)下，盡管已有疫苗接種獲益證據(jù)，并被眾多權(quán)威指南推薦，我國帶狀皰疹疫苗、流感疫苗等的整體接種率仍偏低。調(diào)查顯示，2014—2015 年我國60 歲以上老年人流感疫苗的接種率僅為3.8%，遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國家的超過60%以及世界衛(wèi)生組織制定的75%的目標(biāo)。調(diào)查顯示，我國老年人群對流感疫苗、帶狀皰疹疫苗的接種意愿率分別只有46.9%和49.6%，影響接種的因素主要包括年齡、家庭收入、文化程度、對疫苗的認(rèn)知、患有其他慢性疾病、有無醫(yī)療保險等，其中文化程度高、年齡較輕、患有慢性疾病、收入較低、有醫(yī)療保險的老年人接種疫苗的意愿較高。此外，醫(yī)生或疫苗接種人員對于疾病和疫苗的認(rèn)知及態(tài)度會直接影響老年人感染性疾病疫苗接種率。醫(yī)生對老年人進(jìn)行疾病預(yù)防的健康教育和推薦疫苗接種的建議，有助于提高社區(qū)老年人疫苗接種率。

專家建議，要關(guān)注免疫功能低下人群特別是HIV、惡性腫瘤、血液病、自身免疫疾病、實體器官移植以及接受免疫抑制劑治療等患者疫苗的合理接種。這一類患者帶狀皰疹發(fā)生風(fēng)險顯著增高，預(yù)防帶狀皰疹及PHN 發(fā)生更有必要，但由于50 歲以上普通人群接種的免疫策略可能不完全適用于這類患者，應(yīng)針對這部分特殊健康狀況人群開展疫苗免疫效果和安全性評價，同時評估治療藥物對接種效果的影響，為科學(xué)制訂該類人群免疫接種策略提供循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)。（封面圖為北京醫(yī)院皮膚科主任、北京大學(xué)皮膚性病學(xué)系副主任常建民教授）