加味桂枝茯苓湯聯合GnRHa治療子宮內膜異位癥的療效及對患者性激素及體液免疫功能的影響

胡婷婷，程靜，董利平

1.西安市中醫醫院婦科，陜西 西安 710016；2.西電集團醫院中西醫結合婦科，陜西 西安 710077；3.西安市東方醫院婦產科，陜西 西安 710043

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMS)是指子宮內膜組織出現在子宮腔被覆黏膜以外的位置。據流行病學數據統計顯示，我國EMS 發病率可高達15%，目前成逐年上升的趨勢，對女性生活質量有嚴重不良影響[1]。在臨床中對于EMS 病情較輕者多采用保守治療。促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa)可有效抑制垂體分泌促性腺激素，可降低卵巢合成性激素水平，從而降低患者下腹墜痛、痛經等臨床癥狀，但此藥物長期使用可能會引起睡眠障礙、陰道干燥等不良反應，影響患者恢復[2]。中醫治療疾病以整體觀和辨證論治入手，中醫認為EMS屬于“痛經”、“不孕”的范疇，是由“腎虛血瘀、瘀阻胞宮”所致，近幾年來中醫藥逐漸用于治療EMS，且獲得了較好的臨床療效[3]。基于此，本文采用加味桂枝茯苓湯聯合GnRHa 治療EMS 患者，觀察其治療效果，并分析兩者聯合治療對EMS患者性激素及體液免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年1 月至2021年1 月西安市中醫醫院婦科收治的80 例EMS 患者的臨床資料。納入標準：(1)所有患者均符合《子宮內膜異位癥診斷與治療規范》[4]中相關診斷標準；(2)均已行腹腔鏡手術治療；(3)EMS分期為Ⅱ～Ⅳ期。排除標準：(1)近期有接受激素藥物治療者；(2)對本研究藥物過敏者；(3)存在心、肝腎等重要臟器疾病者；(4)合并有子宮腺肌病、多發子宮肌瘤等疾病者。80 例患者根據治療方式不同分為對照組38 例(GnRHa 治療)和觀察組42例(加味桂枝茯苓湯聯合GnRHa治療)。對照組患者年齡22～48 歲，平均(30.56±5.46)歲；病程5 個月～7 年，平均(3.10±1.05)年；卵巢囊腫分布：單側22 例，雙側16例；子宮內膜異位分型：腹膜型14例，卵巢型19例，深部浸潤型5 例。觀察組患者年齡22～48 歲，平均(31.24±5.44)歲；病程6個月～7年，平均(3.22±1.17)年；卵巢囊腫分布：單側31例，雙側11例；子宮內膜異位分型：腹膜型16例，卵巢型23例，深部浸潤型3例。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 所有患者均在確診后擇日行腹腔鏡治療，在麻醉后選擇左右下腹麥氏點附近無血管區域做第二、第三穿刺點，將腹腔內積血清除后觀察患者盆腔，進鏡前需要明確患者臨床分期情況，后根據術中探查情況采取相應的手術方式、盆腔異位病灶電灼術及卵巢打孔術等。術后患者需使用生理鹽水加地塞米松劑反復沖洗盆腔以防黏連，術后應用抗生素為2～5 d。對照組患者術后單獨使用GnRHa治療，在月經周期的第一天使用曲普瑞林(國藥準字H20054645，規格：1 mL，丹東醫創藥業有限責任公司)行深部肌肉注射，3.5 mg/次，1 次/28 d，總共治療3個月。觀察組患者在對照組患者治療基礎上加用加味桂枝茯苓湯治療。方劑組成：續斷、淫羊藿、桂枝、茯苓、蒲公英、皂角刺、鱉甲各15 g，芍藥、牡丹皮、當歸、桃仁各12 g，陳皮、郁金各10 g，莪術9 g，炙甘草、水蛭各6 g。上藥水煎服，在早晚溫服100 mL，連續治療3個月。

1.3 觀察指標與評價方法 (1)臨床療效：治療3 個月后參照《中醫病癥診斷療效標準》[5]評價治療效果。顯效：患者痛經、下腹墜痛等臨床癥狀消失，B 超檢查可見其盆腔腫塊明顯縮小；有效：患者臨床癥狀有所改善，盆腔腫塊較之前縮小75%，停藥后3個月癥狀并未加重；無效：患者臨床癥狀、盆腔腫塊均為改變，甚至病情進展。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。(2)性激素水平：在治療前月經來潮2～4 d 抽血，以及治療3個月結束后第一次月經來潮的2～4 d抽血，收集在清晨收取患者靜脈血液10 mL，在離心處理后收取上清液，置于EP管中待測。性激素水平指標包括：血清卵泡刺激素(serum follicle stimulating hormone，FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、血清雌二醇(serum estradiol，E2)、孕酮(progesterone，P)，使用放射免疫法進行檢測，儀器和試劑均由海吉泰依科賽生物科技有限公司所提供。(3)體液免疫功能：治療前與治療3 個月結束時，抽取患者靜脈血液，檢測IgG、IgM、補體C3、C4，使用散射比濁法進行測定。(4)腰椎骨密度、Kupperman評分：治療前及治療3個月結束時測量椎骨密度、Kupperman評分，骨密度采用雙能x 線吸收測定法進行檢測；Kupperman 評分癥狀評分：潮熱出汗記4分，失眠、外陰及陰道不適、尿頻等癥狀為2 分，其余癥狀1 分；程度評分：根據患者臨床癥狀的程度分別給予0、1、2、3 分，評分越高表示癥狀程度越嚴重；Kupperman 評分=癥狀分×程度分。不良反應包括：陰道出血、消化道反應、陰道出血等。(5)不良反應：記錄觀察患者治療期間出現的不良反應情況，包括陰道出血、消化道反應、乳房脹痛等。

1.4 統計學方法 應用SPSS20.0 軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差()表示，兩兩間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。均以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為90.48%，明顯高于對照組71.05%，差異有統計學意義(χ2=4.940，P=0.026＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的性激素水平比較 治療前兩組患者的性激素水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后兩組患者的FSH、LH、E2、P水平均呈下降趨勢，而觀察組患者的FSH、LH、E2、P 水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的性激素水平比較()

表2 兩組患者治療前后的性激素水平比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 兩組患者治療前后的體液免疫功能比較 兩組患者治療前的體液免疫功能指標比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后兩組患者的補體C3、C4 均呈下降趨勢，且觀察組患者明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，但兩組患者的IgG、IgM 比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的體液免疫功能比較()

表3 兩組患者治療前后的體液免疫功能比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.4 兩組患者治療前后的腰椎骨密度和Kupperman 評分比較 兩組患者治療前的腰椎骨密度、Kupperman 評分比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后兩組患者的腰椎骨密度、Kupperman 評分均下降，且觀察組腰椎骨密度明顯高于對照組，Kupperman 評分明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的腰椎骨密度和Kupperman評分比較()

表4 兩組患者治療前后的腰椎骨密度和Kupperman評分比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.5 兩組患者的不良反應比較 治療期間觀察組患者的不良反應總發生率為19.05%，與對照組的13.16%比較差異無統計學意義(χ2=0.508，P=0.475＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應比較(例)

3 討論

卵巢是人體中分泌雌激素的主要器官，對于卵巢疾病采用保守治療只可切除肉眼可見病灶，對于小病灶或不典型病灶在治療后，約50%的患者亦可出現復發[6-8]。

在機體中下丘腦弓狀核可合成天然GnRHa，并可進入垂體刺激性激素釋放，如果大劑量的使用GnRHa可有調節和脫敏作用，從而導致FSH、LH、E2 等性激素水平明顯降低，可有效緩解EMS患者臨床癥狀，達到治療的目的[9]。有文獻研究顯示，對保守手術治療的EMS患者使用GnRHa藥物治療可有效降低EMS復發率，提示GnRHa 對病灶發展有抑制作用，臨床療效較好[10]。但有文獻研究指出，GnRHa在治療EMS中可產生較多的不良效果，對患者后期恢復有不利影響[11]。長期使用GnRHa治療可導致GnRH受體嚴重消耗，導致患者持續低雌激素狀態，一旦雌激素水平低于絕經期水平患者易出現陰道干澀、閉經、盜汗等情況，影響患者日常生活[12]。

中醫學認為EMS是由于腎虛血氣瘀滯所引起的，瘀血離經，阻塞胞宮脈絡，因此在臨床治療中需以活血化瘀、補益腎氣為主[13]。在《金匱要略方義》稱桂枝茯苓湯有消癥化瘀之效，方中的桂枝可有助陽化氣、驅寒止痛之效，通過桂枝溫通患者血脈，以桃仁活血化瘀，助白芍養血和血；并重用茯苓來淡滲利濕，健脾和胃，且《醫學啟源》曰：“利腰臍間血，和中益氣”，說明茯苓有止血祛濕之效；方中桃仁可減少血管阻力、活血化瘀；牡丹皮可抑制炎癥反應，不影響體液免疫功能；適量的白芍可祛瘀生新、養血和血；淫羊藿、斷續可補腎益氣；鱉甲、蒲公英、水蛭等有通經散結、清熱散結、化瘀生新之效[14-16]。

在本研究中，與單獨GnRHa 治療的對照組相比，聯合治療觀察組患者臨床療效明顯高于單獨治療者，在性激素比較上，兩組患者經治療后FSH、LH、E2、P均降低，但觀察組降低更明顯，提示聯合治療可降低患者血清中性激素含量，緩解患者疾病進展。治療后兩組IgG、IgM 無變化，提示聯合治療可降低補體C3、C4水平，對IgG、IgM并無明顯影響。雌激素降低可導致骨代謝受到影響，增加骨吸收的速度，在本研究中兩組患者治療后骨密度均有所降低[17-18]，但觀察組治療后骨密度治大于對照組，提示聯合治療對患者骨密度影響較小；Kupperman評分低于對照組，說明聯合治療可使患者綜合癥狀顯著降低，有助于維持治療效果，且不明顯增加患者不良反應。

綜上所述，加味桂枝茯苓湯聯合GnRHa治療可調節EMS 患者性激素水平，改善患者免疫功能，提高臨床療效，且安全性高，具有臨床應用價值。