預防性中央區淋巴結清掃對cN0甲狀腺微小乳頭狀癌伴橋本甲狀腺炎患者免疫功能及預后的影響

韓曉剛，孟慶杰，劉向華，印玉龍，趙昕輝，張浩萌，呂勇剛

西北大學附屬醫院·西安市第三醫院甲乳外科，陜西 西安 710018

甲狀腺微小乳頭狀癌是指1 cm 以下的特殊類型甲狀腺癌，其發生原因與碘缺乏、激素慢性刺激等因素有關[1]。而橋本甲狀腺炎是一種常見的自身免疫性甲狀腺疾病，臨床常表現為彌漫性甲狀腺腫大，其發病機制可能是機體免疫耐受遭受破壞，產生針對自體甲狀腺的免疫應答反應[2]。目前手術切除是臨床治療甲狀腺微小乳頭狀癌的首選方案，但由于甲狀腺是人體重要的內分泌器官，因此在手術過程中應盡量保留甲狀腺組織。臨床研究發現，頸部淋巴結轉移是甲狀腺微小乳頭狀癌復發率增高的危險因素之一，并且有部分淋巴結陰性(cN0)患者術后發現隱匿性頸淋巴結轉移，然而臨床上是否給予預防性中央區淋巴結清掃仍存在一定爭議[3]。對此，本研究旨在探討預防性中央區淋巴結清掃對cN0甲狀腺微小乳頭狀癌伴橋本甲狀腺炎患者的影響，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年12 月至2020年12 月西安市第三醫院收治的200 例cN0甲狀腺微小乳頭狀癌伴橋本甲狀腺炎患者的臨床資料。納入標準：符合甲狀腺微小乳頭狀癌診斷標準[4]；伴有橋本甲狀腺炎；無淋巴結轉移；病灶均處于單側；臨床資料完整且已接受隨訪。排除標準：合并其他免疫系統疾病者；合并其他惡性腫瘤者；有頸部手術史者；合并其他甲狀腺疾病者。將59 例實施患側甲狀腺腺葉+峽部切除手術治療者納入對照組，141 例聯合實施預防性中央區淋巴結清掃的手術治療者納入觀察組。對照組患者中男性17 例，女性42 例；年齡27～55 歲，平均(41.16±9.77)歲；病程6～20 個月，平均(12.81±3.44)個月；腫瘤直徑0.3～1.0 cm(患者存在多個病灶時以最大腫瘤計算)，平均(0.62±0.18)cm；病灶個數：＜3個25例，≥3 個34 例。觀察組患者中男性39例，女性102例；年齡28～54 歲，平均(40.47±9.02)歲；病程7～21 個月，平均(13.62±3.97)個月；腫瘤直徑0.3～1.0 cm，平均(0.65±0.21)cm；病灶個數：＜3個60例，≥3個81例。兩組患者的臨床資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 手術方法

1.2.1 對照組 該組患者實施患側甲狀腺腺葉+峽部切除手術治療。具體方法：患者行全身麻醉，取仰臥、頸過伸位，沿胸骨柄切跡上1.5～2橫指或取適當的頸部皮膚皺褶做切口，切口長度一般為4～6 cm，成弧形。分離皮瓣，上皮瓣分離到甲狀軟骨切跡，下皮瓣分離到胸骨柄切跡，直至甲狀腺。分離頸前肌群，探查甲狀腺病灶，游離腺葉，可以先游離側面離斷甲狀腺中靜脈，顯露喉返神經及離斷甲狀腺下動、靜脈，完整切除患側腺葉和峽部，全程解剖喉返神經及分支，原位保護甲狀旁腺，術后沖洗縫合留置引流管。

1.2.2 觀察組 該組患者則在對照組基礎上聯合實施預防性中央區淋巴結清掃。具體方法：在進行患側腺葉及峽部切除手術過程中實施預防性中央區淋巴結清掃，清掃范圍為甲狀軟骨下方、胸骨切跡上方、椎前筋膜前和患側頸動脈鞘內側到氣管對側緣之間，清除喉前、氣管前、氣管旁、喉返神經周圍脂肪淋巴組織。甲狀腺切除術后常規予預防性補鈣，所有患者術后均行促甲狀腺素抑制治療。

1.3 觀察指標 ①圍術期基本情況：比較兩組患者圍術期基本情況，包括手術時間、術中出血量、住院時間。②淋巴細胞免疫功能：于手術前、術后1 個月抽取兩組患者空腹靜脈血5 mL，使用1 500 r/min 離心機離心，離心半徑為15 cm，離心時間為10 min，去除上層清液，采用淋巴細胞分離液梯度離心法分離外周血單個核細胞，將部分分離出的核細胞制成懸液再進行分管標記輔助性T 淋巴細胞(CD4)、殺傷性T 淋巴細胞(CD8)，最后使用貝克曼庫爾特商貿有限公司生產的流式細胞儀檢測。③甲狀腺功能：于手術前、術后1 個月晨起時抽取兩組患者靜脈血3 mL，3 000 r/min 離心10 min，分離血清，使用全自動化學發光免疫分析儀(深圳市愛康生物科技有限公司)及配套試劑檢測血清促甲狀腺激素(TSH)、總三碘甲腺原氨酸(TT3)、總甲狀腺素(TT4)。④并發癥情況：比較兩組患者術后1 個月內的并發癥情況。⑤無瘤生存期：術后隨訪6 個月，比較兩組患者的無瘤生存期。

1.4 統計學方法 應用SPSS20.0 軟件進行數據統計學分析。計量資料以均數±標準差()表示，組間比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；無瘤生存期以Kaplan-Meier 曲線描述，組間生存期比較采取Log Rank檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的圍術期基本情況比較 兩組患者的手術時間、術中出血量、住院時間比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者的圍術期基本情況比較()

表1 兩組患者的圍術期基本情況比較()

2.2 兩組患者手術前后的淋巴細胞免疫功能比較 術后1個月，觀察組患者的CD4、CD8淋巴細胞水平較手術前均明顯降低，且明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者手術前后的淋巴細胞免疫功能比較()

表2 兩組患者手術前后的淋巴細胞免疫功能比較()

注：與本組手術前比較，aP＜0.05。

2.3 兩組患者手術前后的甲狀腺功能比較 術后1個月，兩組患者的TSH較手術前均明顯升高，且觀察組明顯低于對照組，FT3、FT4 水平較手術前均明顯降低，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者手術前后的甲狀腺功能比較()

表3 兩組患者手術前后的甲狀腺功能比較()

注：與本組手術前比較，aP＜0.05。

2.4 兩組患者的并發癥比較 術后1 個月內，兩組患者的并發癥總發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.030，P=0.862＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者的并發癥比較(例)

2.5 兩組患者無瘤生存期比較 觀察組患者平均無瘤生存期為162 d (95%CI=155.374～169.563)，與對照組的152 d (95%CI=139.437～165.953)比較差異無統計學意義(Log Rank χ2=1.401，P=0.236)，見圖1。

圖1 兩組患者無瘤生存期比較

3 討論

甲狀腺微小乳頭狀癌是一種惡性度較輕的甲狀腺癌，具有多中心性特點，常伴發結節性甲狀腺腫瘤和橋本氏病等其他良性疾病。臨床上通常采用手術切除進行治療。在甲狀腺微小乳頭狀癌手術中是否進行預防性中央區淋巴結清掃目前仍存在較大爭議[5]。本次研究中兩組手術時間、術中出血量、住院時間比較差異無統計學意義，其原因可能是腫瘤切除和中央區淋巴結清掃均能在手中完成，不會擴大手術創傷；且在初次手術時解剖部位清晰，淋巴結清掃徹底且迅速。故在進行甲狀腺腺葉+峽部切除手術治療過程中，進行預防性中央區淋巴結清掃，不會影響其圍術期基本情況。

淋巴結作為人體重要的免疫器官參與著免疫應答反應[6]。cN0甲狀腺微小乳頭狀癌患者淋巴結檢測結果為陰性，其免疫功能通常與正常人無明顯差異。然而本次研究對象伴有橋本甲狀腺炎，其免疫功能相對正常人而言均處于過強表現[7]。而本研究發現術后1個月，觀察組CD4、CD8淋巴細胞水平較手術前均有明顯降低，且明顯低于對照組，其原因可能是觀察組實施預防性中央區淋巴結清掃，切除部分淋巴結，患者淋巴免疫功能受損，使得其CD4、CD8 淋巴細胞水平出現明顯降低，其免疫功能出現明顯下降[8]。

甲狀腺微小乳頭狀癌患者進行手術切除后其甲狀腺功能會出現減退表現。而本次研究中患者合并有橋本甲狀腺炎，臨床表現為FT3、FT4等甲狀腺激素分泌受損。TSH 作為垂體分泌用來促進甲狀腺完成生理活動的促進激素，其水平會出現明顯升高[9]。本研究發現術后1 個月，兩組TSH 較手術前均有明顯升高，FT3、FT4水平較手術前均有明顯降低，且觀察組變化更顯著，這說明觀察組患者甲狀腺功能優于對照組，其原因可能是cN0甲狀腺微小乳頭狀癌伴橋本甲狀腺炎患者因自身免疫力過強，預防性中央區淋巴結清掃切除部分淋巴組織，削弱患者自身免疫功能，使其機體對自體甲狀腺的免疫應答反應減弱，甲狀腺功能得到部分恢復。而由于反饋抑制機制，對照組患者垂體感知其甲狀腺功能減弱，大量分泌TSH[10]，從而使得其TSH、FT3、FT4水平出現明顯差異。

研究表明，預防性中央區淋巴結清掃會使患者遭受不必要的手術創傷[11]。并且其手術范圍越大，術后出現低鈣血癥、喉返神經損傷等并發癥的概率也越高[12]。本次研究術后1個月內，兩組并發癥總發生率比較差異無統計學意義，這可能是由于外科醫師手術經驗豐富，在進行防性中央區淋巴結清掃時，能做到有效保留甲狀旁腺和喉返神經情況，從而有效降低手術并發癥的發生。因此臨床上需更應根據患者腫瘤風險慎重考慮，且進行手術切除醫師，應熟悉喉返神經及喉上神經的解剖及保護，重視甲狀旁腺的識別和原位血管化功能保留，盡可能減少術后并發癥的發生[13]。臨床研究指出中央區淋巴結轉移是甲狀腺癌的主要轉移途徑之一，同時也是復發和遠處轉移的危險因素之一[14]。預防性中央區淋巴結清掃能有效降低患者術后復發情況，能在不延長切口的情況下，清除可能轉移的中央區淋巴結，并且術后標本檢查能更準確地判斷疾病分期和進行復發危險度分層，從而準確指導臨床TSH治療水平以及是否需進行術后放射碘治療，有效減小術后復發情況[15]。然而本研究隨訪6 個月，觀察組平均無瘤生存期為162 d與對照組的152 d比較差異無統計學意義，這可能與其樣本量過少或隨訪時間過短有關，可擴大樣本量和延長隨訪時間進行深入研究。

綜上所述，對cN0甲狀腺微小乳頭狀癌伴橋本甲狀腺炎患者實施預防性中央區淋巴結清掃，會降低患者淋巴免疫功能，但能使其甲狀腺功能得到恢復，對其預后有利。