西學中用
——復方861抗肝纖維化研究之路

肝纖維化的發生和發展是細胞外基質（特別是膠原）合成增加和降解減少的結果，取決于二者的動態平衡。肝纖維化由肝星狀細胞（或Ito細胞）活化啟動；肝細胞、血小板細胞以及肝竇內皮細胞的破壞，導致肝枯否細胞中多種細胞因子分泌，參與纖維化形成。肝星狀細胞是肝臟細胞外基質的主要來源，其一旦活化，即轉分化為肌成纖維細胞，伴細胞外基質合成增加、大量沉積，導致肝纖維化。因此，活化的肝星狀細胞被認為是抗纖維化藥物的治療靶點。迄今為止，美國FDA，中國SFDA均尚未批準任何抗肝纖維化的西藥。但在我國應用數千年的中醫中藥卻在臨床上顯示出了卓越的抗肝纖維化效果，包括經典中藥驗方以及現代中藥驗方，以及從中藥驗方中提取出的化合物。如經典中藥驗方茵陳蒿湯、下淤血湯、小柴胡湯、一貫煎湯、黃芪湯等，現代中藥驗方扶正化瘀方、復方鱉甲軟肝片、安絡化纖片、復方861顆粒（丹芪和肝）等，中藥提取物甘草甜素、漢防己甲素、苦參堿、丹酚酸B、水飛薊素、牛磺酸等。現將以復方丹芪和肝為例介紹現代中醫中藥在抗肝纖維化領域中發揮的作用及貢獻。

上世紀80年代初開始，首都醫科大學附屬北京友誼醫院在王寶恩教授的帶領下進行了近30年的中醫中藥抗肝纖維化治療研究。1986年1月，根據中醫益氣活血、養血柔肝治則，確定以丹參、黃芪等十位中藥的組方——復方861顆粒劑用于慢性肝炎肝纖維化的治療，并應用現代醫學方法及技術對861顆粒劑藥物毒理、藥效、臨床療效、藥物的作用機理、藥物對動物體內的免疫機制等進行了研究。

隨機雙盲臨床研究證實，中藥復方861可顯著改善慢性乙型肝炎病毒相關性肝纖維化患者的臨床表現和生化指標，以及肝纖維化改變的消退。為明確中藥復方861抗肝纖維化的作用機制，進一步開展了一系列基礎研究，證實復方861合劑可通過抑制III型膠原和轉化生長因子（TGF）-β1的轉錄而減少間質膠原合成，上調基質金屬蛋白酶（MMP）-1和下調金屬蛋白酶1組織抑制劑（TIMP-1）mRNA水平來促進膠原降解，下調TGFβ1/Smad/SnoN信號通路、上調和激活BMP-7/Smad信號轉導而減輕肝纖維化。

課題組還開展了一系列臨床研究，包括單中心研究、隨機雙盲對照多中心臨床研究，驗證了復方861對肝纖維化患者臨床癥狀、生化指標及肝臟組織學等多項指標均有改善，尤其是以判斷肝纖維化的金標準－肝臟組織病理學作為判斷療效的指標，得到了國際肝病領域的認可。其中，1999年-2001年開展的隨機雙盲對照多中心研究，為復方861的臨床應用積累了更多的循證醫學證據。該項研究入組了河北省滄州傳染病院、山東省立醫院、山東濰坊人民醫院、解放軍第89醫院、湖北十堰市東風公司總醫院、湖北十堰市中醫醫院，共入選136例患者，102例患者完成24周的服藥及治療前后兩次肝穿刺，其中治療組52例、安慰劑組50例，兩組患者的平均年齡、性別比例及平均病程均無統計學差異。結果證實與安慰劑對照組相比，經過復方861治療6個月后，影響預后的三項關鍵病變即匯管區周圍炎癥及碎屑壞死（PN）、橋接壞死（BN）、纖維間隔均顯著好轉，治療后PN大部分減輕或消退，BN減輕，大范圍疏松寬隔消退或僅留細隔。同時肝細胞再生明顯，假小葉結構變得不典型甚至消失。復方861治療后，S2期逆轉率為38.9%；S3期為53.3%，S4期為78.6%，總逆轉率52%。此外，炎癥計分、纖維化計分、病理圖像分析膠原相對含量均較治療前明顯下降。再次從病理學證實復方861對慢性乙型肝炎患者肝纖維甚至是早期肝硬化的逆轉作用。這一研究結果為王寶恩教授在國際上提出肝纖維化可逆轉的學術理論打下了堅實的基礎。

861顆粒劑對予抗病毒治療的慢乙肝患者長期臨床結局也有明顯改善，可顯著改善肝硬化患者預后，提高生存率。課題組通過對380例慢乙肝患者予丹芪和肝顆粒聯合抗病毒治療，隨訪12年觀察到：肝硬化失代償事件累積發生率下降，3年、5年、12年累積發生率分別為9.89%、9.89%、12.3%，明顯低于國內外文獻報道的15%-20%（5年累積發生率）；肝癌累積發生率下降，3年、5年、12年累積發生率分別為4.62%、9.78%、13.80%，明顯低于國內外文獻報道的1.0%-5.0%（年發生率）。

在長達20余年的時間內，王寶恩教授課題組從動物整體、生化、組織病理、細胞及分子生物學多個層次，從膠原合成與降解兩方面，從實驗到臨床兩大階段，從短期臨床療效到長期臨床預后，非常系統而深入地闡明了中藥能夠阻斷和逆轉肝纖維化甚至早期肝硬化這一重大臨床和科學問題。這一重要成果先后獲得北京市科技進步二等獎、衛生部科技進步二等獎和國家科技進步三等獎。王寶恩教授課題組僅是我國肝臟病專家采用現代醫學技術，應用中醫中藥抗肝纖維化之路的一個代表；正因為他們對抗肝纖維化治療孜孜不倦的索求，我國廣大肝病患者得以獲得良好的治療，我國在抗肝纖維化領域的成果也獲得了國際認可。

近年來，對肝纖維化發病機制的研究已取得重要進展，我國肝病學家采用現代生命科學技術開展了中藥抗肝纖維化的研究，經過鍥而不舍的努力研究與探索發現了一些中藥及其有效成分具有顯著的抗肝纖維化作用，顯示出中藥在防治肝纖維化方面具有廣闊的前景。對已知病因的慢性肝病，采用對因治療和肝纖維化靶向治療，肝纖維化及早期肝硬化是可逆的；當暫時無法去除病因的時候，肝纖維化靶向治療有助于限制疾病進展為肝硬化，降低肝硬化并發癥的發生率。

未來，應進一步加強國際合作，開展多中心隨機對照臨床試驗，將有助于中醫藥抗肝纖維化治療與研究走向國際；開展多學科合作，采用蛋白組學、代謝組學、基因組學等現代生命科學理論技術，探討中醫藥抗肝纖維化的復雜作用機制及其物質基礎，將有助于闡明作用原理、提高藥物質量標準及臨床療效。