肝纖維化及肝硬化與肝癌

文 郭津生 主任醫師 博士（復旦大學附屬中山醫院 消化科、上海市肝病研究所）

1、肝硬化是肝癌發生的獨立危險因素

慢性肝病是肝癌（HCC）發病的重要危險因素，病因主要包括乙型和丙型病毒性肝炎、酒精性/非酒精性脂肪性肝病、以及一些環境致癌毒素。HCC是肝硬化的主要并發癥和不良轉歸。各種慢性肝病進展所致肝硬化是HCC發生的獨立危險因素之一，肝硬化患者中HCC的5年累積發生率為3%～5%。約80%～90%的HCC發生在慢性炎癥和肝纖維化/硬化背景下，HCC的治療和預后也因腫瘤分期和肝功能異常程度的不同而復雜化。

HCC的發生有其疾病特異和非特異的發生機制，其中肝纖維化是各種慢性肝病進展為肝硬化的必經和早期階段，肝臟炎癥和纖維化環境在HCC的發生中起到重要作用。

2、慢性肝臟炎癥、纖維化微環境促進肝癌發生

慢性肝病的癌前纖維化微環境以新血管形成、炎癥及纖維化為特征。這些生物學過程在肝臟失代償的進程中更加顯著。基質微環境、基質與浸潤淋巴細胞的相互作用影響慢性肝病的纖維化發生。屬于固有免疫(如自然殺傷細胞和巨噬細胞)及適應性免疫(如T淋巴細胞和B淋巴細胞)的炎癥細胞均參與肝損傷和纖維化發生。另一方面，損傷的肝細胞、枯否細胞和肝星狀細胞均參與炎癥誘導；基質細胞能調節抗原呈遞細胞的分化和功能；基質中細胞因子和趨化因子的分泌模式可決定T淋巴細胞的遷移和極化。慢性炎癥和損傷愈合過程失去時序性和調控時就可能發生腫瘤。

引起慢性肝病肝損傷的氧化應激也是導致肝細胞惡性轉化的重要誘因，過度產生的ROS作用于DNA、RNA、脂質和蛋白質，引起基因突變。惡性轉化的肝細胞可替代再生過程中不典型改變的增生結節。肝臟炎癥纖維化可導致免疫耐受微環境而使機體免疫系統不能識別和清除惡性轉化的肝細胞。刺激肌成纖維細胞活化并產生與腫瘤發生有關的介質。氧化應激和缺氧還可引發自噬，通過自噬為腫瘤細胞提供養分。

低氧和炎癥也是刺激可促進腫瘤生長的血管增生的主要因素；促進與血管化、免疫逃避、侵襲及轉移有關的基因的表達。此外炎癥相關信號可通過產生大量的細胞因子、趨化和生長因子、血管和淋巴血管增生因子以及改變基質而促進腫瘤細胞的增生和遷移。一些生長因子也在腫瘤微環境調節免疫和炎癥反應。

在肝臟疾病中，細胞外基質重構酶激活，導致微環境纖維化，以硬度增加、生長因子大量產生為特征。膠原交聯及ECM硬化通過增強整合素通路支持腫瘤生長，增加腫瘤侵襲能力，對肝癌發生有促進作用。基質金屬蛋白酶和組織基質金屬蛋白酶抑制劑在肝組織重構中發揮重要作用，二者皆由活化的肝星狀細胞（HSC）產生。腫瘤的生長需要原有屏障的降解和肝組織的重排。基質金屬蛋白酶可破壞組織的基底膜屏障，使腫瘤細胞得以入侵，還可降解血管外基質，使異常血管分支形成。腫瘤細胞可以沿著ECM中的膠原纖維進行遷移。ECM還可以激活免疫細胞，對T淋巴細胞的活化和淋巴細胞的分化進行調節。

肝纖維化進展為肝硬化過程中伴隨異常血管形成，如動脈化和肝竇毛細血管化，導致肝硬化病理生理學改變，腫瘤血管多孔易漏，有利于淋巴細胞浸潤及轉移，并可維系腫瘤快速增長導致的氧氣及養份缺乏。

3、肝臟肌成纖維細胞在HCC腫瘤微環境中的作用

HSC是肝臟中產生膠原等疤痕組織的主要細胞，在肝臟受損時激活，分化為肌成纖維樣細胞，產生大量的細胞因子、趨化因子、生長因子，并產生大量的ECM。HSC還具有其他重要功能，如參與肝臟再生、免疫調節和免疫耐受、以及肝腫瘤發生等。激活的肝星狀細胞／肌成纖維細胞可位于肝腫瘤的血竇、纖維間隔和包膜、以及腫瘤基質內，與腫瘤細胞之間存在密切的相互關系，是腫瘤相關成纖維細胞（CAF）的主要來源。CAF及其在腫瘤周圍形成的纖維化微環境可能產生促進腫瘤發生的生長、存活和播散信號，如產生生長因子(肝細胞生長因子、轉化生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板衍化生長因子、胰島素樣生長因子)、趨化因子及其受體、表達基質金屬蛋白酶、產生促進腫瘤血管生成的細胞因子等；還可激活HCC細胞的核因子-B和細胞外信號調節激酶活性以促進腫瘤細胞的生長和對凋亡的耐受。HSC可能在誘導HCC的免疫耐受中起到關鍵作用。HSC具有免疫抑制功能，可誘導T淋巴細胞凋亡和促進調節性T淋巴細胞的產生。HSC是肝臟主要分泌轉化生長因子1的細胞，轉化生長因子1可誘導原始CD4+T淋巴細胞向Treg細胞分化，將細胞免疫向免疫耐受誘導。活化的HSC表達協同刺激因子B7家族的抑制性分子B7-H1，后者對應的受體是程序性死亡受體-1，可在CD4+T淋巴細胞等免疫細胞表達，極低水平的活化就足以抑制早期階段的T淋巴細胞激活，并可抑制細胞抗凋亡基因Bcl-xL的表達以及Akt的活化，促進T淋巴細胞凋亡。而腫瘤周圍Foxp3+調節性T淋巴細胞及CD68+巨噬細胞密度與腫瘤周圍活化HSC密度正相關。體外活化HSC可誘導T淋巴細胞低反應性，加速活化T淋巴細胞的凋亡，增加調節性T淋巴細胞數目并抑制T淋巴細胞介導的細胞毒性。HSC也改變T淋巴細胞的細胞因子表達譜，誘導調節性T淋巴細胞的擴增，誘導細胞毒T淋巴細胞的無反應性，有助于HCC細胞的免疫逃避。

4、針對HCC腫瘤間質的靶向治療

在HCC的自然進程中腫瘤微環境與腫瘤間相互作用發揮重要作用，在癌前期和癌癥發生后針對腫瘤間質的治療已成為一個重要的目標。對HCC高風險患者和早期患者進行相關信號通路的干預，可以發揮預防和治療作用。用于進展期HCC患者的系統治療方法，可提高進展期肝癌患者總體生存率。如索拉菲尼是多重激酶抑制物，同時作用于腫瘤細胞和基質，可直接作用于腫瘤細胞抑制肝癌的增殖，同時還可以阻斷內皮生長因子通路抑制血管形成，并抑制肝臟炎癥損傷及肝纖維化，降低門靜脈壓。

5、HCC的一級預防

由于慢性肝病、肝纖維化、肝硬化與HCC發生具有密切關系，因此治療肝病和抑制肝纖維化發生發展是預防、控制和根治HCC的根本措施。對肝病患者特別是肝硬化患者還應注意對HCC的密切監測，如通過定期隨訪甲胎蛋白和肝臟超聲等盡早發現HCC和治療。