重視非酒精性脂肪肝的肝纖維化的診斷與評估

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與遺傳易感和胰島素抵抗密切相關的慢性代謝應激性肝病，并存體重超重/腹型肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病時又稱代謝功能障礙相關的脂肪性肝病。

目前全球四分之一以上的成年人口有NAFLD，其中15%-30%患者為非酒精性脂肪性肝炎，而非酒精性脂肪性肝炎患者中并存肝纖維化的比例高達25%，1%-2%的成人因為非酒精性脂肪性肝病發生肝硬化和肝細胞癌(HCC)。NAFLD現已成為美國HCC快速增加的主要原因以及肝臟移植排名第二的病因，亞洲國家NAFLD相關肝硬化和HCC病例亦在增多。

非酒精性單純性脂肪肝是相對良性肝病，容易逆轉且進展緩慢，除非因“二次打擊”發生了非酒精性脂肪性肝炎。非酒精性脂肪性肝炎是單純性脂肪肝發生肝纖維化和肝硬化的中間階段，脂肪性肝炎患者肝病殘疾和死亡風險顯著高于且早于單純性脂肪肝。肝活檢證實的NAFLD患者脂肪性肝炎檢出率與肝纖維化分期呈正相關，從無肝纖維化（F0）患者的35%增高至肝硬化（F4)患者的94%，并且非酒精性脂肪性肝炎患者進展期肝纖維化（F3-4）檢出率顯著高于單純性脂肪肝患者（17%-21%比2%-11%)。心血管疾病、惡性腫瘤和肝硬化是NAFLD特別是脂肪性肝炎患者排名前三的死亡原因，隨著心血管疾病和惡性腫瘤的一級和二級預防的有效實施，肝病并發癥和死亡將成為影響NAFLD患者疾病負擔的重要原因。非酒精性脂肪性肝炎的確診至今仍只能通過肝活檢，然而有創的肝活檢組織學檢查難以常規用于NAFLD患者單純性脂肪肝與脂肪性肝炎的鑒別診斷。

非酒精性脂肪性肝炎患者肝纖維化的發生率及進展速度因人而異，基線有無非酒精性脂肪性肝炎甚至并不影響肝纖維化不同分期患者嚴重肝病的發病風險及全因死亡率。肝纖維化分期是惟一獨立預測NAFLD患者遠期預后的肝組織學指標。NAFLD患者肝病殘疾和死亡風險隨肝纖維化進展而增高，危險比（RR值）從F0的1.9倍增加到F4的104.9倍，顯著肝纖維化（F2-4）患者較肝纖維化F0-1患者提前10年出現嚴重肝病（肝硬化、肝功能失代償、肝細胞癌）。有研究報道，217例F3期非酒精性脂肪性肝炎患者中位隨訪29個月后，48例（22%）進展為肝硬化，258例非酒精性脂肪性肝炎肝硬化患者中位隨訪30.9月后50例（19%）發生了肝臟相關臨床事件，影響NAFLD患者肝病進展的主要因素是肝纖維化及其動態變化，而與基線時的肝脂肪變、氣球樣變和炎癥程度的總積分及其治療后的變化無關。NAFLD的疾病譜還包括非酒精性脂肪性肝纖維化，意指不伴有肝臟炎癥損傷的顯著肝纖維化的脂肪肝患者。NAFLD在漫長病程中，肝臟炎癥損傷程度變化幅度大且易緩解，而顯著肝纖維化和進展期肝纖維化則較難逆轉。隨訪或治療過程中，患者血清轉氨酶恢復正常并不總是反映脂肪性肝炎消退和肝病進展減緩，除非伴隨肝纖維化程度減輕，高達60-70%的非酒精性脂肪性肝炎導致的肝硬化患者在隨訪中曾經的脂肪性肝炎可以消退（隱源性肝硬化）。此外，非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化并不是NAFLD并發肝細胞癌的必備條件，38%-50%的肝細胞癌發生在沒有肝硬化甚至沒有非酒精性脂肪性肝炎的NAFLD患者。肥胖相關脂肪肝通過信號轉導和轉錄激活因子-1、3相互獨立的通路分別導致非酒精性脂肪性肝炎和HCC。為此，NAFLD的無創評估及治療目標不應糾纏于有無非酒精性脂肪性肝炎及其是否緩解，而應重點關注顯著肝纖維化、進展期肝纖維化及其動態變化。

最近，美國非酒精性脂肪性肝炎臨床研究網絡公布了1773名肝活檢證實的非酒精性脂肪性肝病患者（其中非酒精性脂肪性肝炎占75%）隨訪4年的結果。研究期間觀察到47例死亡事件（其中29例肝纖維化分期為F3或F4），37例肝臟失代償事件（其中34例為F3或F4），以及9例肝細胞癌（其中7例為F3或F4）。對比發現，基線肝纖維化F4的非酒精性脂肪性肝病患者病死率最高（每100人年1.76例），F3期患者病死率較低（每100人年0.86例），而F0-F2期患者病死率最低（每100人年0.32例），并且隨訪期間肝臟失代償（主要發生在F4期患者）是導致非酒精性脂肪性肝病死亡風險增加的唯一因素。為此，預防失代償和逆轉肝硬化是預防非酒精性脂肪性肝病相關死亡事件的關鍵。對于肝活檢組織學檢查或肝臟彈性值和FIB-4等無創纖維化評估指標都提示進展期肝纖維化或肝硬化的非酒精性脂肪性肝病患者，應該篩查并定期監測肝癌和食管胃靜脈曲張，并需要通過調整生活方式和藥物治療來管理體重和腰圍以及優化糖尿病和血脂異常的管理，必要時甚至需要通過內窺鏡或外科手術減肥來控制體重。

對于肥胖、代謝綜綜合征、糖尿病等導致的慢性肝病患者而言，肝功能生化指標酶學異常和肝組織炎癥活動提示存在脂肪性肝炎，這類患者甚至可以發生重癥肝炎和慢加急性肝功能衰竭，并且與肝病進展密切相關。然而，對于廣大肝病患者殘疾和病死影響更大的并非肝炎活動和及時讓肝炎緩解，從慢性活動性肝炎變成慢性遷徙性或隱匿性肝炎，而是其肝纖維化的有無及其程度的輕重。慢性肝病的自然史以長期無肝臟功能不全的癥狀或處于代償期為特征。在這個漫長的階段，肝纖維化不斷進展并最終導致肝硬化和肝癌，進而發生肝臟失代償，包括肝性腹水，門靜脈高壓相關出血和肝性腦病。根據肝活檢或無創指標（FIB－4、APRI等判別模型與FIBROSCAN/FIBROTOUCH肝臟彈性值的序貫組合）判斷有無顯著肝纖維化（≥F2）和進展期肝纖維化（≥F3），可以將慢性肝病分為早期（F0和F1）、進展期（F2，F3或F4代償期肝硬化但無臨床顯著門靜脈高壓）以及肝臟失代償的晚期或終末期等三個階段。進展期慢性肝病又稱代償期進展性慢性肝病。鑒于肝纖維化進展是一個緩慢、動態的過程，在肝內往往也不是完全同質的，因此在代償期肝硬化患者中區分嚴重肝纖維化和肝硬化，即使是通過肝活檢也并非易事，這就導致了術語代償期進展性慢性肝病的提出。如何在廣大慢性肝病群體中早期識別代償期進展性慢性肝病，對于減少肝硬化和肝癌的并發癥和死亡非常重要。建議可能有或疑似慢性肝病的患者通過肝纖維化4項等無創模型和肝臟瞬時彈性儀（FIBROSCAN/FIBROTOUCH）篩查有無顯著肝纖維化和進展期肝纖維化，進而決定治療和定期隨訪方案。