皮膚晚期糖基化終末產物與2型糖尿病視網膜病變的相關性

葉成松,王貽坤,張元志,查秀婧,邵晨,鄭德祿,呂高友

1.蚌埠醫學院第二附屬醫院內分泌科,蚌埠 233040；2.中國科學院合肥物質科學研究院安徽光學精密機械研究所

糖尿病視網膜病變(DR)是糖尿病患者較為常見的一種微血管并發癥，嚴重者可導致失明。早期發現DR并及時治療是DR的防治重點，但是當前缺乏較為可靠的能夠早期診斷出DR的生物學指標。晚期糖基化終末產物(AGEs)是指蛋白質或核酸等大分子物質在非酶參與的情況下，與還原糖(如葡萄糖)反應生成的結構穩定的一系列化合物的總稱。隨著年齡增長及糖尿病病程延長，高血糖狀態下AGEs在體內積聚，并參與糖尿病慢性并發癥的發生發展[1-2]。

本研究通過分析比較住院2型糖尿病伴DR者、2型糖尿病不伴DR者、健康人群皮膚AGEs，旨在探討皮膚AGEs與DR的相關性及臨床意義，以期為DR的早期診治提供一定的理論基礎，從而能提早干預相關危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年3月至2021年9月在蚌埠醫學院第二附屬醫院內分泌科住院治療的2型糖尿病患者110例(DM組)，其診斷參照1999年WHO糖尿病診斷標準。所有患者均行眼底照相、光學相干斷層掃描技術檢查、裂隙燈下眼底檢查或熒光素眼底血管造影，按照2002年國際眼病學會制定的關于DR分級診斷標準，分為無視網膜病變組(NDR組)36例、非增殖期視網膜病變組(NPDR組)40例、增殖期視網膜病變組(PDR組)34例。選取體檢中心同期健康體檢人員35例作為健康對照組(NC組)。排除標準:(1)合并焦慮、抑郁、惡性腫瘤、腦血管疾病、心肌梗死、嚴重全身性疾病等疾??；(2)合并糖尿病急性并發癥；(3)合并各種急性感染。本研究方案經蚌埠醫學院第二附屬醫院醫學倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 皮膚AGEs測定 使用易康達公司生產的糖尿病無創檢測儀測量受試者前臂皮膚熒光。操作時注意避開皮膚瘢痕及明顯血管，測3次，取平均值，其結果為皮膚AGEs熒光光譜強度(任意單位，A.U.)。

1.2.2 糖化血紅蛋白(HbA1c)測定 使用日本東曹公司生產的HLC-723G8型糖化血紅蛋白分析儀，采用高壓液相色譜法進行檢測。

2 結果

2.1 DM組與NC組各項指標比較 DM組與NC組在性別、年齡、體重指數(BMI)等方面的差異無統計學意義。2組皮膚AGEs水平差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 糖尿病組與NC組臨床資料比較

2.2 糖尿病患者各亞組間指標比較 NPDR組HbA1c與NDR組、PDR組相比，差異有統計學意義；而PDR組HbA1c與NDR組相比，差異無統計學意義。3組間皮膚AGEs差異有統計學意義。見表2。

表2 糖尿病各亞組間指標的比較

2.3 多因素logistic回歸分析 皮膚AGEs、病程、HbA1c是DR的獨立相關因素。見表3。

表3 DR相關影響因素logistic回歸分析

3 討論

AGEs包含多種物質，其中戊糖苷素、吡咯啉等具有熒光特性，受激能發出熒光[3]，可通過測定其熒光值來反映體內AGEs水平。Osawa等[4]研究指出，2型糖尿病患者皮膚AGEs熒光強度與糖尿病并發癥的數量顯著相關。王卓實等[5]研究表明，晶狀體AGEs自發熒光強度值與DR嚴重程度呈線性正相關。由于AGEs結構比較復雜，目前尚無檢測AGEs的金標準。本研究利用AGEs具有自發熒光特性，使用糖尿病無創檢測儀檢測糖尿病患者皮膚AGEs，并分析其與視網膜病變的相關性，其結果表明，糖尿病組人群皮膚AGEs顯著高于健康人群(P<0.01)，在糖尿病亞組中，HbA1c在PDR組與NDR組間差異無統計學意義，但皮膚AGEs在糖尿病3組間的差異有統計學意義，且隨著DR的進展，AGEs也進一步升高，logistic回歸分析的結果進一步證實皮膚AGEs是DR的危險因素，提示AGEs可能參與了DR的發生發展。

生理狀態下，AGEs產生較緩慢，但高血糖狀態下，AGEs產生加速，并可沉積于視網膜中，引起DR發生[6-9]。此外，AGEs通過與其受體結合形成AGEs-AGEs受體軸，可以介導血管內皮生長因子(VEGF)基因表達上調,而VEGF具有促進血管內皮細胞增生，增加血管通透性，促進新生血管形成的作用[10]，VEGF還可以通過激活蛋白激酶C，引起微血管通透性改變，破壞血-視網膜屏障[11]。董一等[12]認為，AGEs結合受體后，產生大量的氧自由基損傷可能是導致糖尿病視網膜神經元凋亡，進而導致DR的直接或間接的最后共同通路。

綜上所述,通過無創檢測皮膚AGEs可為2型糖尿病患者DR的早期診治提供一定依據。