雙mTORC1/2 抑制劑AZD2014 可抑制大鼠肝移植后的急性排斥反應

哺乳動物中雷帕鳴的靶蛋白mTOR是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，在進化過程中高度保守，可在多種因素的活化下參與細胞的增殖、凋亡、血管生成和自噬等生物學功能。mTOR可以和不同的蛋白結合形成mTOR復合物（mTORC）。在生物體內mTORC至少以兩種形式存在：mTORC1 和mTORC2。mTORC1 由mTOR、Raptor、FKBP12、PRAS40和mLST8等蛋白組成，對雷帕鳴敏 感，mTORC2 由mTOR、Rictor、Sin1、Protor 和mLST8等蛋白組成，對雷帕鳴不敏感。目前的研究認為，雷帕鳴及其衍生物不能完全地抑制mTORC1的活性，對mTORC2無效，同時可反饋性地激活AKT信號，是影響其生物學作用的主要原因。因此，科學家們希望能夠研發一種既可以阻斷mTORC1 信號，同時又可以阻斷mTORC2信號的新型雙mTOR抑制劑。AZD2014 正是這類新型mTOR 抑制劑中的佼佼者。

既往研究已證實，mTOR信號通路在免疫調節中具有重要的作用，傳統的單mTORC1抑制劑雷帕鳴是臨床上移植術后常用的免疫抑制劑。另一方面，前期我們已經證實雙mTOR抑制劑AZD2014對肝細胞癌具有顯著抗癌作用。而肝癌肝移植術后長期應用免疫抑制劑理論上會增加肝癌的復發率。所以如果AZD2014同時具有抗癌作用和抗排斥作用，便可以抑制肝癌肝移植術后的急性排斥反應的同時降低肝癌的復發風險。但是雙mTORC抑制劑AZD2014是否具有抑制肝移植術后急性排斥反應的作用尚不清楚。基于以上原因，我們利用同種異基因大鼠肝移植模型來驗證雙mTORC1/2抑制劑AZD2014是否具有抑制肝移植術后急性排斥反應的作用。

1 材料和方法

1.1 大鼠

雄性Lewis大鼠和Brown Norway (BN)大鼠購于北京維通利華實驗動物技術有限公司，7～10周齡，體質量180～220 g，飼養于南方醫科大學南方醫院動物實驗中心，SPF級，每天12 h光照/12 h黑暗的晝夜循環，動物可自由地進食和飲水。……