microRNAs 在呼吸道合胞病毒感染中的研究進(jìn)展

楊紅霞 姜敏

[摘要]呼吸道合胞病毒（RSV）是引起2歲以下兒童急性下呼吸道感染最常見的病原體，也是導(dǎo)致患兒住院的主要原因，對(duì)兒童健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅，然而其具體的致病機(jī)制至今尚不清楚，目前也尚無有效的抗病毒藥物及疫苗。microRNAs 是一種小的非編碼 RNAs，是基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中最重要的分子。研究顯示多種 microRNAs 在 RSV 感染后出現(xiàn)異常表達(dá)，并可通過參與先天免疫反應(yīng)、調(diào)控淋巴細(xì)胞分化、影響細(xì)胞因子生成等機(jī)制在 RSV 感染后發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，很可能是 RSV 感染診斷的潛在生物標(biāo)記和治療靶點(diǎn)。本文綜述 microRNAs 在 RSV 感染中的研究進(jìn)展，為探討 RSV 的致病機(jī)制及抗病毒藥物和疫苗的研發(fā)提供新的思路。

[關(guān)鍵詞]呼吸道合胞病毒; microRNAs;兒童;急性下呼吸道感染

[中圖分類號(hào)] R392? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A?? [文章編號(hào)]2095-0616（2022）08-0055-05

Research progress of microRNAs in respiratory syncytial virus infection

YANG? Hongxia??? JIANG? Min

Department of Pediatrics， Shenzhen University General Hospital， Guangdong， Shenzhen 518000， China

[Abstract] Respiratory syncytial virus （RSV） is the most common pathogen causing acute lower respiratory tract infection in children under 2 years old. It is also the main cause of hospitalization and poses a serious threat to children’s health. However， its specific pathogenesis is still unclear， and there is no effective antiviral drug and vaccine at present. MicroRNA， a small non-coding RNA， is the most important molecule in post- transcriptional regulation of gene expression. Studies have shown that a variety of microRNAs are abnormally expressed after RSV infection， and can play a regulatory role after RSV infection by participating in innate immune response， regulating lymphocyte differentiation and affecting cytokine production and other mechanisms of action. MicroRNA is likely to be a potential biomarker for the diagnosis of RSV infection and the therapeutic target. This paper reviews the research progress of microRNAs in RSV infection， so as to provide new ideas for exploring the pathogenic mechanism of RSV and for the research and development of antiviral drugs and vaccines.

[Key words] Respiratory syncytial virus; MicroRNAs; Children; Acute lower respiratory tract infection

呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus， RSV）是引起2歲以下兒童急性下呼吸道感染最常見的病原體，也是導(dǎo)致患兒住院的主要原因[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年約有300萬 RSV 感染的患兒需住院治療，其中約有66000～199000患兒因感染 RSV 而死亡，對(duì)兒童健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅[2]。然而其具體的致病機(jī)制至今尚不清楚，目前也尚無有效的抗病毒藥物及疫苗。microRNAs（miRNAs）是一種小的內(nèi)源性非編碼 RNAs，是基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中最重要的分子。近年來的研究顯示，多種 miRNAs 在 RSV 感染后出現(xiàn)異常表達(dá)[3]。本文對(duì) miRNAs 在 RSV 感染中的研究進(jìn)展做一綜述，為探討 RSV 的致病機(jī)制及抗病毒藥物和疫苗的研發(fā)提供新的思路。

1 miRNAs簡(jiǎn)介

miRNAs 是1993年在秀麗隱桿線蟲中發(fā)現(xiàn)的一類長度為18～25個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼調(diào)節(jié) RNA。目前已知人類基因組可編碼1000余種 miRNAs，調(diào)控大約60%的蛋白質(zhì)編碼基因的表達(dá)[4]。

miRNAs 的合成主要包括以下幾個(gè)過程：首先在細(xì)胞核內(nèi)由 RNA 聚合酶Ⅱ作用，從內(nèi)源的 miRNA 基因組 DNA 轉(zhuǎn)錄成雙鏈的pri-miRNA，然后pri-miRNA 被核糖核酸酶Ⅲ Drosha 切割為長度60～100 nt的 pre-miRNA 并被 exportin-5-RNA- GTP 復(fù)合體運(yùn)送至胞質(zhì)，在胞質(zhì)內(nèi) pre-miRNA 被另一種核糖核酸酶 Dicer 切割為一種短的雙鏈 RNA，該雙鏈 RNA 的一條鏈進(jìn)入 RNA 誘導(dǎo)沉默復(fù)合體 RISC 中，成為具有生物功能的成熟 miRNAs。

與RISC結(jié)合的miRNA5’端包含一段保守的長約6～8個(gè)堿基的“種子序列”，該序列可以部分或完全堿基互補(bǔ)配對(duì)的方式與靶mRNA 的3’非編碼區(qū)（ 3’UTR）相結(jié)合，從而誘導(dǎo)靶基因mRNA降解/裂解或翻譯抑制。miRNAs可參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、形態(tài)的形成以及腫瘤的發(fā)生等多個(gè)生物過程。隨著研究的不斷深入，miRNAs越來越多的新功能被發(fā)現(xiàn)，如后天修飾、促進(jìn)新生mRNA的有效剪接、調(diào)節(jié)其他ncRNAs 的表達(dá)及功能等I5l。目前已經(jīng)在癌癥心臟病變、氣管病變、病毒感染等多種疾病中檢測(cè)到了miRNAs表達(dá)的改變/6-8]。2RSV感染引起的miRNAs表達(dá)譜改變

RSV是肺炎病毒科正肺病毒屬的一種有包膜的單股負(fù)鏈RNA病毒，其核酸包含10個(gè)基因，共編碼NS1、NS2、N、P 、M 、S H、G 、F 、M2-1、M2-2和L11種蛋白質(zhì)。RSV的基因組RNA被包裹在由N蛋白、L蛋白、P蛋白及M2-1蛋白組成的核衣殼中，而黏附蛋白G、融合蛋白F及小疏水蛋白SH 則嵌入在病毒的被膜中。RSV感染后病毒蛋白和宿主細(xì)胞釋放的遞質(zhì)均可誘導(dǎo)miRNAs的異常表達(dá)。

miRNAs 的生物合成與其他細(xì)胞信號(hào)通路之間存在復(fù)雜的交叉，而 RSV的G蛋白、NS1蛋白、NS2蛋白可通過影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來影響miRNAs 的生物合成。RSV的G蛋白可誘導(dǎo)宿主細(xì)胞中 let-7f表達(dá)上調(diào)，通過靶向作用于CCL7和細(xì)胞因子信號(hào)通路3抑制因子減弱宿主的抗病毒反應(yīng)0。mNS1和 NS2蛋白則可分別通過IFN-β和核因子一x B（ nuclear factor- K B，NF- x B）信號(hào)通路抑制let-7i和miR-30b的表達(dá)，NS1蛋白還可通過轉(zhuǎn)化生長因子-β （ transforming growth factor- β ， TGF-β ）來調(diào)節(jié)miR-24的表達(dá)。

2.1 RSV感染的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中miRNAs表達(dá)譜的改變

RSV感染對(duì)miRNAs表達(dá)的影響已在多種胞類型的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，包括細(xì)胞系（如A549、Hep—2、極化Calu—3等）和原代培養(yǎng)細(xì)胞[如正常人支氣管上皮細(xì)胞（NHBEs）、小肺泡上皮細(xì)胞（SAECs）、單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞（moDCs）等]。在感染了RSV的A549細(xì)胞中檢測(cè)到let-7f、miR-24、miR-337-3p、miR-26b和miR- 520a—5p表達(dá)上調(diào)，而miR—198和miR—595表達(dá)下調(diào)0。在RSV持續(xù)感染的Hep—2細(xì)胞中檢測(cè)到miR-146-5p表達(dá)上調(diào)，而miR-let-7c-5p、miR-221和 miR-345-5p表達(dá)下調(diào)"。在RSV感染的moDCs中檢測(cè)到let—7b的表達(dá)較未感染細(xì)胞增高。RSV也可顯著改變NHBEs中miRNAs的表達(dá)譜，既往研究顯示有24個(gè)miRNAs表達(dá)下調(diào)，2個(gè)miRNAs表達(dá)上調(diào)2。

RSV感染還可導(dǎo)致外泌體中miRNAs的表達(dá)改變，如let-7a、let-7f、miR-320a、miR-21、miR-22 和miR-4449等13。CHAHAR等4的研究顯示來自RSV感染的A549細(xì)胞的外泌體中有56種miRNAs表達(dá)上調(diào)，10種miRNAs表達(dá)下調(diào)。

2.2 RSV感染的患兒臨床標(biāo)本中miRNAs表達(dá)譜的改變

在RSV感染的嬰兒外周血和鼻黏膜樣本等臨床標(biāo)本中，也檢測(cè)到了miRNAs表達(dá)譜的改變。其中在嬰兒外周血標(biāo)本中表達(dá)上調(diào)的miRNAs包括 miR-106b-5p、miR-181a-5p、miR-20b-5p、 miR-342-3p和miR-652-3p，表達(dá)下調(diào)的miRNAs 包括miR-122-5p、miR-320d、miR-320e、miR-877-5p、 miR-92b-5p和let-7c-5p5l。而在鼻黏膜樣本中表達(dá)上調(diào)的miRNAs包括miR-155、miR-31、miR-203a、 miR-16和let-7d，表達(dá)下調(diào)的miRNAs包括miR-34b、 miR-34c、miR-125b、miR-29c、miR-125a、miR-429 及miR-27b16。INCHIEY等6的研究結(jié)果顯示miR—125a和miR—429在RSV感染程度不同的患兒鼻黏膜樣本中的表達(dá)水平不同：在輕癥患者中表達(dá)下調(diào)，而在重癥患者中則未表達(dá)下調(diào)。

3 miRNAs在RSV感染中的作用

RSV主要通過G蛋白與宿主細(xì)胞黏附，通過F

蛋白與宿主細(xì)胞膜融合，然后將RNA注入宿主細(xì)胞內(nèi)，利用宿主細(xì)胞器及原料進(jìn)行病毒核酸的復(fù)制及蛋白質(zhì)的合成。RSV能否成功感染宿主細(xì)胞主要取決于是否可利用宿主細(xì)胞器及原料執(zhí)行其生物功能。miRNAs可有效調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄后表達(dá)的水平，可參與多種關(guān)鍵細(xì)胞信號(hào)的表達(dá)，是RSV病毒繁殖的理想工具。RSV感染后可顯著改變宿主細(xì)胞內(nèi)miRNAs的表達(dá)，正向或負(fù)向調(diào)節(jié)病毒的復(fù)制、免疫應(yīng)答等過程，從而影響感染的結(jié)局。

3.1 miRNAs參與先天免疫應(yīng)答

先天免疫應(yīng)答是人體抵御病毒入侵的第一道防線，而miRNAs可參與RSV感染后先天免疫應(yīng)答中上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞等多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)。

RSV的主要靶細(xì)胞是氣道上皮細(xì)胞，當(dāng)RSV感染氣道上皮細(xì)胞后，可被細(xì)胞表面的模式識(shí)別受體視黃酸誘導(dǎo)基因I樣受體（retinoic acid-inducible gene I-like receptors，RLRs）及Toll樣受體（Toll like receptors， TLRs）識(shí)別，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子、趨化因子、干擾素等的產(chǎn)生[17]。在氣道上皮細(xì)胞中， Toll 樣受體信號(hào)通路可參與模式識(shí)別受體識(shí)別 RSV 的過程，而 miR-146a 可通過靶向 IL-1受體相關(guān)激酶1（IL-1 receptor associated kinase 1， IRAK1）和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TNF receptor? associated factor 6， TRAF6）負(fù)性調(diào)控 TLRs 信號(hào)通路。在中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞中刺激 TLR2、TLR4和 TLR7/8，可觸發(fā)有 MyD88接頭分子參與的信號(hào)通路的激活，并導(dǎo)致 miR-9在中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中表達(dá)增加[18]。在巨噬細(xì)胞中， miR-27a 可負(fù)性調(diào)控 IL-10依賴的信號(hào)傳感器及信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of? transcription 3， STAT3）磷酸化，從而減輕TLR2及 TLR4驅(qū)動(dòng)的炎癥反應(yīng)[19]。miRNAs 也可通過靶向連接蛋白及轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié) M1和 M2巨噬細(xì)胞極化，進(jìn)而參與炎癥反應(yīng)的調(diào)控[20]。另外，miRNAs 還可調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞的分化與成熟、抗原的呈遞等，連接先天免疫與適應(yīng)性免疫[21]。

miRNAs 在先天免疫應(yīng)答中也可調(diào)控細(xì)胞因子的表達(dá)。RSV 的 G 蛋白可通過下調(diào) let-7i 調(diào)節(jié)病毒的復(fù)制和宿主基因表達(dá)的模式，從而促進(jìn)干擾素-λ（interferon-λ， IFN-λ）的分泌以誘導(dǎo)上皮細(xì)胞的抗病毒反應(yīng)[9]。RSV 感染后下調(diào)的 miR-221可通過增加神經(jīng)生長因子（nerve growth factor， NGF）及其受體原肌球蛋白相關(guān)激酶 A （tropomyosin-associated kinase A，TrkA）的表達(dá)，干擾宿主細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)病毒復(fù)制[12]。miR-21、 miR-125可通過抑制白三烯 B4（leukotriene B4，LTB4）合成的關(guān)鍵酶5-脂氧合酶（5-lipoxygenase，5-LOX），抑制 LTB4的合成，而 LTB4在 RSV 感染后氣道高反應(yīng)性中發(fā)揮重要作用[2]。

3.2? miRNAs參與淋巴細(xì)胞的增殖、分化和凋亡

RSV 感染后刺激機(jī)體產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答，適應(yīng)性免疫是人體對(duì)抗病毒的抗原特異性防御系統(tǒng)的一部分，主要由 T 淋巴細(xì)胞和 B 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)， miRNAs 可參與 RSV 感染后淋巴細(xì)胞的增殖、分化、成熟和凋亡[22]。既往研究表明 miR-21、miR-155和 miR-17-92簇可調(diào)控 T 淋巴細(xì)胞的增殖、活化及存活時(shí)間。miR-23～27～24簇可參與效應(yīng) T 細(xì)胞的分化和成熟[23]。miR-142-3p 可調(diào)控 CD4+ CD25+T 細(xì)胞的增殖，進(jìn)而抑制 Treg 細(xì)胞的增殖并降低免疫耐受。miRNAs 在同一細(xì)胞的不同分化階段表達(dá)也不同，如 miR-150僅在成熟的靜息 T、B 淋巴細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，而在它們的前體細(xì)胞中則表達(dá)較少，甚至不表達(dá);miR-146a 在記憶 T 淋巴細(xì)胞中高表達(dá)，而在幼稚 T 細(xì)胞中則表達(dá)較少[18]，故認(rèn)為 miRNAs 很可能是 RSV 感染診斷的潛在生物標(biāo)記。 miR-146a 還可靶向作用于Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域，影響細(xì)胞凋亡的激活[18]。最近的研究表明 miRNAs 還可以外泌體的形式參與抗原提呈、細(xì)胞的遷移和分化[24]，其中 miR-21、miR-150、miR-320及 let-7家族在外泌體中較常見。

3.3? miRNAs調(diào)控免疫細(xì)胞的功能及其細(xì)胞因子的產(chǎn)生

miRNAs 也可影響 RSV 感染后免疫細(xì)胞的功能，并調(diào)控其細(xì)胞因子的產(chǎn)生。miR-17-92簇中的成員 miR-19可促進(jìn) Th2細(xì)胞分化及 Th2型細(xì)胞因子 IL-13的產(chǎn)生。Ramelli等[25]的研究顯示，在哮喘患者中 miR-19a 可直接靶向作用于 PTEN、 SOCS1和 TNFAIP3，這3種 mRNAs 分別各編碼一種 PI（3）K、JAK-STAT 和 NF-κB通路的抑制劑， miR-19a 可同時(shí)放大 PI（3）K、JAK-STAT 和 NF-κB通路信號(hào)，促進(jìn) Th2細(xì)胞因子 IL-13的產(chǎn)生，而 IL-13是氣道炎癥的關(guān)鍵因素，可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞增殖、黏液生成、氣道高反應(yīng)性和嗜酸性粒細(xì)胞募集。在哮喘小鼠模型中， miR-19b 可通過下調(diào)胸腺基質(zhì)淋巴生成素（thymic stromal lymphopoietin， TSLP）抑制 STAT3信號(hào)通路，從而減輕氣道重塑、氣道炎癥及氧化應(yīng)激的程度[26]。

miR-21可通過作用于靶基因 IL-12p53的3’UTR，抑制 Th1細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增強(qiáng) Th2細(xì)胞免疫途徑[27]。LEE 等[28]的研究表明，與野生型哮喘小鼠相比， miR-21基因敲除的哮喘小鼠嗜酸性氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性均明顯降低，且支氣管肺泡灌洗液中 Th2型細(xì)胞因子 IL-4、IL-5及 IL-13均表達(dá)減少，而 IL-12和 IFN-γ則表達(dá)增加。KIM 等[29]的研究也顯示，在 RSV 感染誘導(dǎo)的激素不敏感小鼠氣道過敏性疾病模型中，給予 miR-21拮抗劑可抑制嗜酸性粒細(xì)胞炎癥及氣道高反應(yīng)性。

而 let-7主要影響 Th2型細(xì)胞因子 IL-13的表達(dá)，其作用靶點(diǎn)是 IL-13 mRNA 的3’UTR， Kumar 等[30]的研究發(fā)現(xiàn) let-7可通過減少 IL-13的分泌減輕氣道炎癥、上皮下纖維化及氣道高反應(yīng)性。

此外， miR-31可增加 T 細(xì)胞對(duì)Ⅰ型干擾素的敏感性，從而干擾效應(yīng) T 細(xì)胞的功能及與 T 細(xì)胞功能障礙相關(guān)的蛋白質(zhì)的表達(dá)。miR-155可參與 CD8+T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗病毒反應(yīng)，miR-155缺陷的 CD8+T 細(xì)胞的效應(yīng)反應(yīng)減弱，并優(yōu)先分化為記憶細(xì)胞。miR-24和 miR-27可通過直接或間接靶向 IL-4及 GATA3抑制 Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)。

4小結(jié)及展望

RSV 是導(dǎo)致2歲以下兒童住院甚至病死的重要病原體，嚴(yán)重威脅兒童健康。miRNAs 可通過參與先天免疫反應(yīng)、調(diào)控淋巴細(xì)胞分化、影響細(xì)胞因子生成等機(jī)制在 RSV 感染后發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，很可能是判斷疾病嚴(yán)重程度的潛在生物標(biāo)記和治療靶點(diǎn)。雖然越來越多的 miRNAs 被發(fā)現(xiàn)在 RSV 感染后表達(dá)異常，但絕大部分 miRNAs 的作用靶點(diǎn)及調(diào)控機(jī)制仍不清楚。且大部分研究數(shù)據(jù)主要來源于體外培養(yǎng)的細(xì)胞系及動(dòng)物模型，其結(jié)果不可能完全準(zhǔn)確地反映 RSV 感染人體后免疫應(yīng)答的過程。因此，探索 RSV 感染人體后 miRNAs 的表達(dá)譜變化及不同種類 miRNAs 的作用靶點(diǎn)、理清 miRNAs 在 RSV 感染中的作用機(jī)制將是今后研究的重點(diǎn)和方向。

[參考文獻(xiàn)]

[1] GRIFFITHS C， DREWS SJ， MARCHANT DJ.RespiratorySyncytial Virus： Infection， Detection， and New Options for Prevention and Treatment[J].Clin Microbiol Rev，2017，30（1）：277-319.

[2] SHI T，MCALLISTER D A，O'BRIEN K L，et al.Global，regional， and national disease burden estimates of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children in 2015： a systematic review andmodelling study[J].Lancet，2017，390（10098）：946-958.

[3] Liu Z， Fan P， Chen M， et al.miRNAs and Leukotrienesin Respiratory Syncytial Virus Infection[J].Front Pediatric，2021，9：602195.

[4] BARTEL DP.METAZOAN.MicroRNAs[J].Cell，2018，173（1）：20-51.

[5] CATALANOTTO C，COGONI C，ZARDO G.MicroRNAin Control of Gene Expression： An Overview of Nuclear Functions[J].Int J Mol Sci，2016，17（10）：1712.

[6] ALI SYEDA Z，LANGDEN SSS，MUNKHZUL C，et al.Regulatory Mechanism of MicroRNA Expression in Cancer[J].Int J Mol Sci，2020，21（5）：1723.

[7] CAKMAK H A，DEMIR M.MicroRNA and CardiovascularDiseases[J].Balkan Med J，2020，37（2）：60-71.

[8] NAROZNA B， LANGWINSKI W， SZCZEPANKIEWICZA.Non-Coding RNAs in Pediatric Airway Diseases[J]. Genes （Basel），2017，8（12）：348.

[9] BARKERA A，HARCOURT JL，HAYNES LM，et al.The Central Conserved Region （CCR） of Respiratory Syncytial Virus （RSV） G Protein Modulates HostmiRNA Expression and Alters the Cellular Response toInfection[J].Vaccines （Basel），2017，5（3）：16.

[10] BAKRE A，MITCHELL P，COLEMAN JK，et al.Respiratory syncytial virus modifies microRNAs regulating host genes that affect virus replication[J].J Gen Virol，2012，93（11）：2346-2356.

[11] EILAM_FRENKEL B，NAAMAN H，BRKIC G，et al.MicroRNA 146-5p， miR-let-7c-5p， miR-221 and miR-345-5p are differentially expressed in Respiratory Syncytial Virus （RSV） persistently infected HEp-2 cells[J].Virus Res，2018，251：34-39.

[12] OTHUMPANGAT S， WALTON C， PIEDIMONTEG.MicroRNA-221 modulates RSV replication in human bronchial epithelium by targeting NGF expression[J]. PLoS One，2012，7（1）：e30030.

[13] WU W，CHOI EJ，LEE I，et al.Non-Coding RNAsand Their Role in Respiratory Syncytial Virus （RSV） and Human Metapneumovirus （hMPV） Infections[J]. Viruses，2020，12（3）：345.

[14] CHAHAR HS，CORSELLO T，KUDLICKI AS，et al.Respiratory Syncytial Virus Infection Changes Cargo Composition of Exosome Released from Airway Epithelial Cells[J].Sci Rep，2018，8（1）：387.

[15] WANG S，LIU P，YANG P，et al.Peripheral bloodmicroRNAs expression is associated with infant respiratory syncytial virus infection[J].Oncotarget，2017，8（57）：96627-96635.

[16] INCHIEY CS，SONERUD T，F(xiàn)JAERLI O，et al.Nasal mucosal microRNA expression in children with respiratory syncytial virus infection[J].BMC Infect Dis，2015，15（1）：150.

[17] FENG S，ZHANG L，BIAN XH，et al.Role of theTSLP-DC-OX40L pathway in asthma pathogenesis and airway inflammation in mice[J].Biochem Cell Biol，2018，96（3）：306-316.

[18] GLOBINSKA A，PAWELCZYK M，KOWALSKIML.MicroRNAs and the immune response to respiratory virus infections[J].Expert Rev Clin Immunol，2014，10（7）：963-971.

[19] XIE N，CUI H，BANERJEE S，et al.miR-27a regulatesinflammatory response of macrophages by targeting IL-10[J].J Immunol，2014，193（1）：327-334.

[20] SELF-FORDHAM JB，NAQVI R，UTTAMANI JR，etal.MicroRNA： Dynamic Regulators of Macrophage Polarization and Plasticity[J].Front Immunol，2017，8：1062.

[21] MARTINEZ-ESPINOZA I， BANOS-IARA MDR，GUERRERO-PLATA A.The Importance of miRNA Identification During Respiratory Viral Infections[J].J Cell Immunol，2021，3（4）：207-214.

[22] KROESEN B J，TETELOSHVILI N，SMIGIELSKA-CZEPIEL K，et al.Immuno-miRs： critical regulators of T-cell development， function and ageing[J]. Immunology，2015，144（1）：1-10.

[23] CHO S，WU CJ，YASUDA TE.miR-23～27～24clusters control effector T cell differentiation and function[J].JExpMed，2016，213：235-249.

[24] OKOYE IS，COOMES SM，PELLY VS，et al.MicroRNA-Containing T-Regulatory-Cell-Derived Exosomes Suppress Pathogenic T Helper 1 Cells [J].Immunity，2014，41（3）：503.

[25] Ramelli SC，GerthofferWT.MicroRNA Targets forAsthma Therapy[J].Adv Exp Med Biol，2021，1303：89-105.

[26] YE L， MOU Y， WANG J， et al.Effects of microRNA-19b on airway remodeling， airway inflammation and degree of oxidative stress by targeting TSLP through the Stat3 signaling pathway in a mouse model of asthma[J].Oncotarget，2017，8（29）：47533-47546.

[27] VARIKUTI S，VERMA C，HOLCOMB E，et al.MicroRNA-21 Deficiency Promotes the Early Th1 Immune Response and Resistance toward VisceralLeishmaniasis[J].J Immunol，2021，207（5）：1322-1332.

[28] LEE HY，HUR J，KANG JY，et al.MicroRNA-21Inhibition Suppresses Alveolar M2 Macrophages in an Ovalbumin-Induced Allergic Asthma Mice Model[J].Allergy Asthma Immunol Res，2021，13（2）：312-329.

[29] KIM RY，HORVAT JC，PINKERTON JW，et al.MicroRNA-21 drives severe， steroid-insensitive experimental asthma by amplifying phosphoinositide 3- kinas e- m ediated s uppres s ion of his tone deacetylase 2[J].J Allergy Clin Immunol，2017，139（2）：519-532.

[30] KUMAR M，AHMAD T，SHARMA A，et al.Let-7microRNA-mediated regulation of IL-13 and allergic airway inflammation[J].J Allergy Clin Immunol，2011，128（5）：1077-1085.

（收稿日期：2021-11-30）