低分子肝素聯合物理治療預防婦科腫瘤術后下肢深靜脈血栓形成的網狀Meta分析

姚書婷，鄢金柱，柯玉芳，崔明華，張 超，方彩云

1. 湖北醫藥學院附屬太和醫院婦產中心（湖北十堰 442000）

2. 湖北醫藥學院附屬太和醫院循證醫學中心（湖北十堰 442000）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是腫瘤患者最常見的并發癥之一[1-2]，其在腫瘤患者中的患病率約為20%[3]，是普通患者的4～7倍。婦科腫瘤術后患者是VTE的高發人群[4]，可能與腫瘤本身、高齡、BMI、靜脈血管功能障礙、盆腹腔手術方式、手術時間、激素治療、化學治療及靶向治療有關[5]。VTE包括下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism, PE）。血管內皮損傷、血液瘀滯和高凝狀態是誘發DVT的主要因素[6]，目前主要預防措施包括物理干預和藥物預防，物理干預包括逐級加壓彈力襪（graduated compression stockings，GCS）和間歇充氣加壓裝置（sequential compression devices，SCD）；藥物預防包括低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）和普通肝素（unfractionated heparin, UH）。美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南指出除極高出血風險的患者外，所有接受手術治療的腫瘤患者均應從術中開始，進行藥物抗凝治療（包括LMWH與UH），至少持續至術后7至10天，若血栓形成風險高，則需延長至術后28天[7]。目前已發表的LMWH相關Meta分析均基于傳統Meta分析方法，僅直接比較2種干預措施，無法一次性獲得多種干預措施在同一指標上的優劣排序結果，不利于臨床實踐中決策使用。因此，本研究對物理干預和藥物預防婦科腫瘤術后DVT的有效性和安全性進行網狀Meta分析，以期為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①研究類型為隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）；②研究對象為婦科腫瘤術后患者，包括卵巢癌、宮頸癌及子宮內膜癌，手術方式包括傳統開腹手術及腹腔鏡輔助手術；③干預措施為藥物治療包括LMWH或UH，物理治療包括GCS和SCD；④結局指標包括DVT發生率與出血事件發生率。

排除標準：①重復發表文獻；②研究設計存在明顯錯誤、統計方法不恰當；③數據統計有明顯錯誤或無法獲取所需結局指標資料。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、Web of Science、中國知網、萬方數據庫中關于婦科惡性腫瘤術后使用LMWH、UH、GCS、SCD預防下肢DVT的RCT，檢索時限均從建庫至2021年3月31日。中文檢索詞包括：宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、圍手術期、手術、低分子肝素、普通肝素、逐級加壓彈力襪、間歇充氣加壓裝置、隨機對照試驗；英文檢索詞包括：genital neoplasms、general surgical、intermittent pneumatic compression devices、sequential compression devices、intermittent pneumatic compression、graduated compression stockings、deep venous thrombosis、venous thromboembolism、cervical cancer、ovarian cancer、endometrial cancer、low-molecular-weight heparin、heparin 、randomized controlled trial等。另外，手工檢索相關文獻的全文并追溯納入文獻的參考文獻，補充未發現的信息。以PubMed為例，本研究檢索策略如下（框1）。

框1 PubMed檢索策略Box 1. PubMed search strategy

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時通過閱讀文題，排除不符合標準的文獻后，進一步閱讀文獻摘要及全文確定是否納入。若文獻資料欠缺，則通過電子郵件、電話聯系原始研究者獲取信息。資料提取的主要內容包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、研究國家、發表年限等；②研究對象的基線特征，包括病例數、患者基本情況（平均年齡、平均BMI、靜脈曲張患病率、靜脈血栓個人史等）；③具體的干預措施；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤結局指標相關數據，如DVT發生率、出血事件發生率等。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

由2名研究者獨立采用Cochrane RCT偏倚風險評價工具[8]，從隨機序列生成、分配隱藏、參與者和研究人員的盲法、結局評估人員的盲法、結局數據不完整、選擇性報告和其他偏倚來源等7個方面對納入研究進行偏倚風險評價，如遇分歧則與第三位研究者協商解決。

1.5 統計學分析

所有結局均為二分類數據，采用OR值和95%CI為效應指標。采用I2判斷Meta分析研究間異質性的大小，若I2≤50%，采用固定效應模型，反之，選用隨機效應模型。所有統計結果中，P＜0.05為差異有統計學意義。

基于網絡中傳遞性的基本假設，本研究以“環”為基礎檢測網狀結果中可能存在的不一致性[9]，當P＜0.05時，認為該環存在不一致性，采用不一致性模型進行數據統計；否則，認為環不一致性不存在，采用一致性模型進行數據統計。本研究采用累積曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）值對所有干預進行匯總排名，以預測各干預措施療效優劣[10]。在網狀關系圖中，圖中圓點代表干預措施，圓點間的實線代表干預措施間的直接比較，實線越粗，代表研究數越多。應用RevMan 5.4軟件對數據進行直接比較，應用Stata 14.0軟件進行網狀Meta分析[11]。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得相關文獻3 348篇，經逐層篩選后，最終納入21篇RCT[12-32]。其中英文8篇，中文13篇。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Figure 1. Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險結果

共納入21項研究[12-32]，涉及4 007例患者，其中13項研究來自中國。21項研究均報道了DVT發生率，其中5項報道了出血事件發生率，納入研究的基本特征見表1。采用Cochrane的RCT偏倚風險評價工具對納入研究進行質量評價，結果顯示大多數研究質量為中等或偏低（表2）。

表1 納入研究的基本特征Table 1. Basic characteristics of included literature

表2 納入研究的偏倚風險評價結果Table 2. The risk of bias assessment results of included studies

2.3 直接Meta分析結果

5項研究[12-16]對比了LMWH和UH預防婦科腫瘤術后DVT的療效。固定效應模型顯示兩者差異無統計學意義[OR=1.21，95%CI（0.85，1.72），P=0.29]，進一步分析顯示LMWH聯合SCD或GCS的療效優于單獨使用LMWH（表3）。

表3 不同干預措施下術后下肢DVT發生率對比的Meta分析結果（OR, 95% CI）Table 3. Pairwise Meta-analysis results for deep vein thrombosis under different interventions (OR, 95%CI)

2.4 網狀Meta分析結果

2.4.1 下肢DVT發生率

圖2顯示，LMWH與UH和空白對照比較的研究較多，其次是LMWH對比LMWH聯合SCD，LMWH對比LMWH聯合GCS的研究最少。21項研究[12-32]均報道了術后下肢DVT的發生率，異質性檢驗結果顯示異質性較小。網狀Meta分析結果顯示，LMWH聯合GCS或SCD的療效均優于單獨使用LMWH、GCS或GCS，差異有統計學意義（P＜0.05）；而LMWH聯合GCS與LMWH聯合SCD間差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。各干預指標概率排序為LMWH+GCS＞LMWH+SCD＞GCS＞UH＞SCD＞LMWH（圖3）。

圖2 各干預措施下肢DVT發生率對比的網狀關系圖Figure 2. Network of eligible comparisons for efficacy of deep venous thrombosis

圖3 各干預指標對于下肢DVT的概率排序圖Figure 3. The SUCRA curve of efficacy for deep venous thrombosis

2.4.2 出血事件發生率

5項研究[10-11,14,16,25]報道了出血事件發生率，圖4顯示LMWH對比UH的研究較多。異質性檢驗結果顯示異質性較小，運用節點分析模型進行非一致性檢驗，顯示研究間差異均無統計學意義（P＞0.05）。經一致性模型行網狀Meta分析，結果顯示LMWH與UH[OR=1.74, 95%CI（0.57，5.35）, P＞ 0.05]、LMWH聯 合GCS與LMWH[OR=0.10, 95%CI（0.01，1.20），P＞0.05]在出血事件發生率方面差異均無統計學意義；直接比較Meta分析結果顯示LMWH與UH在出血事件發生率上差異無統計學意義[OR=0.58, 95%CI（0.28, 1.20）, P＞0.05]，見表4。各干預指標概率排序為LMWH+GCS＞LMWH＞UH（圖5）。

表4 不同干預措施下術后出血事件發生率對比的Meta分析結果（OR，95% CI）Table 4. Meta-analysis results of the incidence of postoperative bleeding events under different interventions (OR, 95% CI)

圖4 各干預措施下出血事件發生率對比的網狀關系圖Figure 4. Network of eligible comparisons for efficacy of bleeding event

圖5 各干預指標對于出血事件發生的概率排序圖Figure 5. The SUCRA curve of efficacy for bleeding event

2.5 發表偏倚

以DVT發生率為結局指標進行發表偏倚分析，漏斗圖見圖6。結果顯示納入文獻數集中于中線兩側，漏斗圖基本對稱，提示納入文獻存在發表偏倚的可能性小。

圖6 基于DVT發生率為結局指標的漏斗圖Figure 6. Funnel plot based of deep venous thrombosis incidence rate

3 討論

目前預防DVT的措施主要有物理干預和藥物預防。本研究結果顯示，LMWH聯合GCS或SCD預防婦科腫瘤術后患者DVT的療效最佳；LMWH與UH預防DVT的療效相似，且兩種藥物出血風險對比未見明顯差異。

DVT主要發病機制為血液高凝、血管內膜損傷和血液瘀滯。女性患者盆腔血管豐富，婦科腫瘤外科手術會對淋巴結進行清掃，易導致血管損傷，而術前禁食水、灌腸等操作會造成患者脫水，血液濃縮。此外，術中麻醉、術后長期臥床，也可能使下肢靜脈回流緩慢，血液瘀滯。相關研究發現，惡性腫瘤患者DVT和PE的風險較常人高2～7倍[4]。年齡是VTE發病的獨立危險因素，大部分婦科腫瘤患者年齡較大，發生VTE風險增高。臨床工作中常使用不同量表對患者進行風險評估[31]，并采取相應的VTE預防策略，如低風險患者術后應盡早下床活動，中風險患者采用物理干預或藥物預防，高風險患者則采用藥物聯合物理干預的序貫治療。

在藥物預防中，LMWH應用廣泛，其作用機制主要是通過增強抗凝血酶Ⅲ與凝血因子Ⅴa和凝血酶的親和力，導致凝血酶加速失活，達到預防血栓形成的作用[32]。而UH需要凝血酶原時間檢測，繁瑣耗時且增加患者經濟負擔。在物理干預措施中GCS能有效促進靜脈血液回流，通過在腳踝部建立最大支撐，使腳踝至大腿壓力逐級減小，壓力的循序漸進可有效增加靜脈回流速度，減少血流瘀滯。SCD通過充氣氣囊擠壓下肢血管、肌肉及淋巴管，促使血液回流速度加快，壓力降低時靜脈血管迅速充盈，通過加壓、減壓的方式增加血液回流速度，防止血流淤滯，預防DVT。除有明顯藥物治療禁忌證外，目前各國指南均不推薦單用物理干預方法預防DVT。美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）指南未明確指出需給予患者物理干預，但NCCN指南推薦使用GCS或SCD。此外，Dainty等研究發現，對高危婦科腫瘤患者給予LMWH聯合SCD的干預策略具有最佳成本效益[33]。本研究亦發現，LMWH聯合GCS或SCD對預防婦科腫瘤術后患者DVT的療效最佳。

在臨床工作中，GCS或SCD均容易獲得，SCD針對不同患者可重復使用，有效降低患者經濟負擔，更易被患者接受。而GCS價格較為昂貴，且需要根據患者腿型、皮膚特點等選擇不同長短的彈力襪，否則難以達到預期效果。

本研究存在一定局限性：①納入文獻沒有對具體類型的腫瘤和手術方式進行報告，傳統的開腹手術和腹腔鏡手術有可能會影響結果的準確性；②未報告術中是否行淋巴結清掃，淋巴清掃會增加血管損傷風險、延長手術時間，可能會對結果造成影響；③各研究隨訪時間各不相同，難以統一限定隨訪時間。

綜上所述，LMWH聯合GCS或SCD是預防婦科腫瘤患者術后DVT的最佳方式，兩者療效相當。LMWH和UH均可作為藥物預防方式，且兩者出血風險相似。在臨床工作中需根據患者的具體病情，醫療機構的條件合理選擇預防方式。未來應開展更多大樣本、高質量、多中心的RCT，進一步提高婦科腫瘤患者DVT預防的有效性和安全性。