嗜酸性細胞膀胱炎1例及文獻復習

王睿　　王旭亮　　武劍　　姜樹源　　劉海波　　張潔　　付賢

[摘要] 嗜酸性細胞膀胱炎（eosinophilic cystitis，EC）是一種臨床罕見的膀胱炎癥疾病，其特征是膀胱壁各層均有嗜酸性細胞浸潤，可以合并肌肉壞死以及黏膜和固有肌纖維化。浙江中醫藥大學第四臨床醫學院2017年收治了1例嗜酸性膀胱炎的患者，該患者為女性，58歲，以全程肉眼血尿8 h，伴腰腹部脹痛入院，患者入院后血尿癥狀加劇，血紅蛋白下降明顯，即刻行經尿道膀胱腫瘤電切術（transurethral resection of bladder tumour，TURBt）后病理報告結果顯示為嗜酸性細胞膀胱炎，術后予抗生素治療后肉眼血尿消失，復查血紅蛋白也趨于穩定，術后2年門診隨訪復查血常規、尿常規無明顯異常，膀胱鏡檢查未見黏膜充血水腫改變。目前對于該疾病的病因及發病機制尚不明確，為進一步探討總結提高對嗜酸性膀胱炎的認識及診治水平，現回顧分析患者的診治經過并結合文獻復習。

[關鍵詞] 嗜酸性細胞膀胱炎;膀胱鏡;診斷;病因

[中圖分類號] R699.5? ? ? ? ? [文獻標識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）07-0168-03

A case of eosinophilic cystitis and literature review

WANG Rui? ?WANG Xuliang? ?WU Jian? ?JIANG Shuyuan? ?LIU Haibo ZHANG Jie? ?FU Xian

The Fourth Clinical College of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310053， China

[Abstract] Eosinophilic cystitis（EC） is a clinically rare inflammatory disease of the bladder. It is characterized by eosinophil infiltration in all layers of the bladder wall， which can be combined with muscle necrosis and mucosal and intrinsic muscle fibrosis. In 2017， a patient with eosinophilic cystitis was admitted to our hospital. The patient was a 58-year-old woman who was admitted to the hospital with gross hematuria for 8 hours and waist and abdomen pain. After admission， the patient’s hematuria symptoms in tensified and hemoglobin decreased significantly， so she immediately underwent transurethral resection of bladder tumor（TURBt）. The pathological report showed eosinophilic cystitis. Macroscopic hematuria disappeared after antibiotic treatment after surgery， and hemoglobin also stabilized after recheck. In the outpatient clinic for 2 years after surgery， there were no obvious abnormalities in blood and urine routine follow-up， and cystoscopy showed no changes in mucosal congestion and edema. At present， the etiology and pathogenesis of the disease are still unclear. In order to further discuss and improve the understanding and diagnosis and treatment of eosinophilic cystitis， the diagnosis and treatment of patients are reviewed and analyzed together with literature review.

[Key words] Eosinophilic cystitis; Cystoscopy; Diagnosis; Etiology

嗜酸性細胞膀胱炎（eosinophilic cystitis，EC）是一種臨床罕見的膀胱炎癥疾病，其特征是膀胱壁各層均有嗜酸性細胞浸潤，可以合并肌肉壞死以及黏膜和固有肌纖維化[1]。臨床表現可以為血尿為主伴尿頻、尿急、尿痛、排尿困難、骨盆區疼痛等非特異性表現[2]。患者的血尿情況往往難以和膀胱腫瘤區分[3]，膀胱刺激癥狀也難以與其他類型的膀胱炎區分，容易造成誤診，目前病理活檢仍是明確診斷的金標準。治療上目前大多使用皮質類固醇、抗生素等單藥或聯合用藥，亦或是通過手術治療。浙江中醫藥大學第四臨床醫學院在2017年9月16日收治了1例嗜酸性細胞膀胱炎的患者，結合病史和文獻分析如下。

1 病例資料

患者，女，58歲，因“血尿8 h”于2017年9月16日入院，體溫37.0℃。無明顯誘因下突發全程肉眼血尿，伴腰腹部脹痛。患者既往有因腺性膀胱炎膀胱電切手術史，術后定期膀胱灌注絲裂霉素1年余。既往有反復尿路感染病史，有蕁麻疹病史。體格檢查膀胱區有輕度的壓痛。

輔助檢查：血常規：白細胞11.3×109/L，血紅蛋白138 g/L，中性粒細胞64.7%，嗜酸性粒細胞2.6%，超敏C-反應蛋白<1 mg/L;尿常規：尿液隱血（干化學）+++，蛋白（干化學）+++，紅細胞（鏡檢）++++，白細胞（鏡檢）+每高倍鏡;膀胱CTU增強掃描：膀胱內漂浮團絮狀高密度影，血凝塊沉積考慮，膀胱頂前壁有增厚（圖1D）。膀胱MRI平掃+增強：腔內團片狀異常信號影，血凝塊可符，局部腔隙增厚。膀胱鏡檢查見膀胱頂壁3 cm×4 cm大小的贅生物，形態如同膀胱黏膜增厚導致，呈扁平狀向膀胱內突入，表面光滑，周圍有小的血凝塊（封三圖5A），用0.9%的生理鹽水沖洗膀胱后發現贅生物旁有晶體狀結晶形成（封三圖5B）。

患者在住院期間血紅蛋白從剛入院時的138 g/L，一直降至66 g/L，因此在完善相關檢查后馬上予TURBt治療，徹底電切至淺肌層，周圍2 cm可疑黏膜電灼處理，術后將電切組織送病理并常規拉氧頭孢2 g，Bid抗感染。術后病理結果顯示為嗜酸性細胞膀胱炎（封三圖5E-F）。予以改用頭孢他啶2 g，Bid，1周后患者血尿及下尿路癥狀基本消失，術后1個月復查膀胱封三圖5E-C在膀胱鏡、CTU以及病理切片下的特征表現。

2 討論

2.1 嗜酸性膀胱炎的起病原因及臨床表現

嗜酸性膀胱炎是一種很罕見的炎癥性疾病，成年人與兒童都可發病[1]，發病率女性高于男性，女性患者中通常患有過敏性疾病并伴隨嗜酸性粒細胞增多。其致病機制可能是抗原刺激導致免疫球蛋白E（immunoglobulin E， IgE）介導的嗜酸性粒細胞活化和肥大細胞脫顆粒，從而觸發炎癥介質的釋放，損傷膀胱壁。該病目前沒有明確的病因，可能是由于寄生蟲病，食物和藥物過敏、結核病、惡性腫瘤、膀胱損傷史、慢性膀胱刺激、膀胱手術和尿道導管插入術等原因導致的[4-7]，但也有可能是其他過敏性疾病的局部表現[8]，因此一些有比較明確的過敏性疾病史的患者應盡可能仔細尋找抗原刺激物，盡量避免患者再次接觸。有的非肌層浸潤性膀胱癌患者經過膀胱內化學或免疫治療后在隨訪復查期間也會被檢查出EC，如膀胱內灌注絲裂霉素、卡介苗等。在以往的病例報道中就有患者因行TURBt后灌注絲裂霉素導致EC[9]，另有患者則是灌注卡介苗（bacillus calmette-guerin， BCG）后繼發EC[10]。本例患者既往有因腺性膀胱炎性電切后灌注絲裂霉素病史，因此考慮是由于灌注絲裂霉素后繼的發EC。

EC的臨床表現主要為尿頻、排尿困難、肉眼血尿和排尿時恥骨上疼痛，本例患者就有嚴重的出血癥狀。但較少出現鏡檢血尿、尿潴留、胃腸道癥狀（嘔吐、腹瀉、里急后重、便血）、急迫性失禁、發熱、皮疹、氣尿和夜間遺尿[11]。

2.2嗜酸性膀胱炎的診斷、鑒別診斷及病理學表現

EC在診斷過程中需要首先與其他疾病進行鑒別，包括高嗜酸性粒細胞綜合征（hypereosinophilic syndrome， HES）、炎癥性肌纖維母細胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor， IMTs）、慢性肉芽腫性疾病（chronic granulomatous disease， CGD）、膀胱內翻性乳頭狀瘤（inverted papilloma of the bladder， IPB）等。（1）有文獻表明HES也可有血常規嗜酸性粒細胞異常升高，HES是指高嗜酸性粒細胞增多癥（hypereosino- philia，HE）以及其終末器官損害情況的一個代稱，而不考慮其病因。[HE被定義為至少兩次外周血絕對嗜酸性粒細胞計數（absolute eosinophil count， AEC）高于1500/μl][12]，HES的診斷檢查時應包括全血細胞計數、流式細胞技術（進行免疫分型以檢測異常的T淋巴細胞克隆）、血清維生素B12和類胰蛋白酶水平、寄生蟲感染的血清學檢查[12]，當高度懷疑為HES時還應進行骨髓及血液形態學的檢查、細胞遺傳學、T 淋巴細胞克隆評估，必要時進行骨髓活檢明確診斷，有家族史的患者也應該對其家庭成員進行篩查。（2）IMTs的臨床表現與EC十分相似，但炎癥性肌纖維母細胞瘤具有低度的惡性潛能存在，并可以局部復發[13]。需注意的是IMTs的診斷性電切病理表現也可為嗜酸性粒細胞浸潤，但浸潤的嗜酸性粒細胞并沒有嗜酸性膀胱炎密集[13]。IMTs在超聲上既可以表現為邊界清楚的帶蒂腫塊，也可以表現為單純不同程度的膀胱壁增厚，CT增強掃描顯示膀胱腫塊強化或增厚，磁共振成像通常顯示與骨骼肌等信號的病變，周圍有一圈信號增強的環形帶與其潛在的細胞成分和炎癥性質一致[13]，最重要的是該疾病病理除了有嗜酸性粒細胞浸潤外，還有梭形細胞、肌纖維母細胞和其他炎性成分（包括漿細胞），也是其組織學特征[13]，可以用來鑒別診斷。（3）CGD也可以合并EC，CGD是一種由于中性粒細胞和單核細胞的NADPH氧化復合物功能障礙引起的遺傳性原發性免疫缺陷疾病[14]。其臨床表現和單純的EC極為相似，可以通過基因檢測出CYBB序列突變來明確診斷[15]。（4）IPB在臨床表現及影像學特征上與EC十分相似[16]，最有效的鑒別方法是行腫塊組織活檢，可以發現病理切片下無嗜酸性粒細胞浸潤。

EC的實驗室輔助檢查：部分患者的尿沉渣試驗未發現嗜酸性粒細胞，這是由于嗜酸性粒細胞被很快分解[17]，僅少部分癥狀較重的患者可有血液嗜酸性粒細胞增多，可以對該疾病的診斷提供線索。

EC的影像學及其他侵入性檢查：B超或腹部增強CT表現往往缺乏特異性。MRI相對于CT能提供更多的診斷信息。嗜酸性粒細胞、組織細胞的大量浸潤和纖維組織增生導致T2加權成像信號減低，組織結構因纖維化及瘢痕形成導致水分子擴散運動受限，使其在彌散加權成像上呈稍高信號，以及表面擴散系數降低[18]。血管再生、纖維組織增生及肉芽腫形成，使EC在MRI增強掃描上呈漸進性強化[18]。膀胱鏡檢查可見尿路上皮潰爛、滲出水腫、息肉樣改變，部分彌漫性病例可有黏膜出血點，本例患者就存在膀胱黏膜水腫出血（圖1A），但膀胱鏡下此類表現仍缺乏特異性較難與良性、炎性或者惡性腫瘤鑒別[11， 17]。

EC的病理學表現：大部分患者經過上訴檢查仍難以明確診斷，往往需要通過電切活檢病理來明確。EC的病理學標準尚未得到嚴格定義，目前認為顯微鏡視野下每個高倍視野中均包含> 25個嗜酸性粒細胞，且嗜酸性粒細胞在固有肌層中浸潤沒有消退可診斷為嗜酸性膀胱炎[19]。EC的組織病理學特征可分為急性和慢性階段，急性期表現為組織嗜酸性粒細胞增多，黏膜水腫和充血，以及肌肉壞死。在慢性期，嗜酸性粒細胞浸潤并不明顯，可有瘢痕組織形成[11]。

2.3 嗜酸性膀胱炎的治療

嗜酸性膀胱炎目前仍無明確的治療方案，目前還處于經驗性治療階段。嗜酸性粒細胞通常對類固醇非常敏感[20]，嗜酸性粒細胞很容易在皮質類固醇的作用下發生凋亡[12]，因此治療上除了去除可能引起過敏的病因外（如食物、藥品、化療制劑等），還可以通過使用皮質類固醇聯合抗生素、抗組胺藥、非甾體抗炎藥等達到治愈效果[21]。有病例報道個別患者在接受治療后有復發性尿潴留的情況，且不能通過通過類固醇及抗組胺藥物控制，但這類患者可以通過使用烏拉膽堿獲得不錯的療效[22]。也有文獻報道使用環孢素和硫唑嘌呤也可以起到不錯的療效，另有文獻報道給兒童患者使用孟魯司特鈉進行治療也取得了不錯的療效[23]。眾所周知，IL-5可以使嗜酸性粒細胞募集并使其活化，從而介導組織損傷，近來針對白細胞介素-5（IL-5）的單克隆抗體的出現，使嗜酸性粒細胞疾病的治療又多了一種手段，美波利單抗（Mepolizumab）是一種抗IL-5抗體，已獲FDA批準用于嚴重嗜酸性哮喘的治療，其已顯示出良好的療效反應[24]，目前有個案報道將其用于治療嗜酸性膀胱炎，其結果表明IL-5受體阻滯劑可以通過減少膀胱嗜酸性粒細胞浸潤，有效治療EC。因EC具備自限性，部分病情較輕的患者也可選擇等待觀察的治療方案。

當患者上訴治療手段效果欠佳，患者血尿及下尿路刺激癥狀仍無明顯改善或出現上尿路積水等腎功能潛在損害因素時應及時選擇外科干預手段，如電灼術、TURBt、膀胱部分切除術和根治性膀胱切除術[11， 21]。

盡管EC是一種良性疾病，但它可能會發展成對保守治療無反應的彌散性和侵略性形式，并可能損害上下尿路功能，對患者的生活質量產生負面影響。

目前對于該疾病尚無公認的標準治療方案，因為沒有對照試驗，缺乏科學的實驗數據進一步加以佐證，治療方案大部分均是基于專家意見和文獻的綜述。本例患者入院時合并有尿路感染，術后使用頭孢他啶單藥治療后療效較為滿意，術后長期門診隨訪也未見疾病復發，因為合并了手術治療，因此無法確定抗生素在此次治療中是否起到治療疾病的作用，既往也有報道指出單獨使用抗生素治療后未達到治愈效果的患者，因此仍需更多的病例進行統計分析來明確抗生素是否對EC有效，以及有效抗生素的類別，從而為以后的患者擬定更有效的治療方案。一般患者出院后建議門診隨訪半年到1年，隨訪中除了包括血常規、尿常規、泌尿系B超外必要時還需復查膀胱鏡，本例患者的血尿癥狀在出院后的2年門診隨訪期間未見復發。

[參考文獻]

[1] Van Den OD. Diagnosis and management of eosinophilic cys titis： A pooled analysis of 135 cases[J].Eur Urol， 2000， 37（4）： 386-394.

[2] Marcu I， Campian EC， Tu FF. Interstitial cystitis/bladder pain syndrome[J].Semin Reprod Med， 2018， 36（2）： 123-135.

[3]? ?Guerra L A， Pike J， Filler G， et al. Pseudo-tumoral eosin-ophilic cystitis in a 3 year-old girl[J].Can J Urol， 2005，12（5）： 2846-2848.

[4]? Rossi E， Pavanello P， Marzola A， et al. Eosinophilic cystitis and nephrogenic adenoma of the bladder： A rare association of 2 unusual findings in childhood [J].J Pediatr Surg， 2011， 46（4）： e31-e34.

[5]? Verhagen PC， Nikkels PG， De Jong TP. Eosinophilic cystitis[J].Arch Dis Child， 2001， 84（4）： 344-346.

[6] Torricelli M， Cerri M， Leva E， et al. An unusual case of macroscopic hematuria in pediatric age[J].Pediatr Med Chir， 1998， 20（1）： 81-83.

[7]? ?Kejbafzadeh AM， Hoghooghi-Rad N， Shenyari I， et al. Pro gress in urinary schistosomiasis control measures in Iran[J].J Trop Med Hyg， 1995， 98（2）： 131-135.

[8] Li G，Cai B，Song H，et al.Clinical and radiological chara-cter of eosinophilic cystitis[J].Int J Clin Exp Med， 2015， 8（1）： 533-539.

[9] Luckenbaugh AN， Marks RM， Miller DC， et al.A Man-agement algorithm for mitomycin C induced cystitis[J].Bladder Cancer， 2017， 3（2）： 133-138.

[10]? Hidoussi A， Slama A， Jaidane M， et al. Eosinophilic cystitis induced by bacillus? calmette-guerin （BCG）intravesical instillation[J].Urology，2007，70（3）：e599-510.

[11]? Popescu OE， Landas SK， Haas GP. The spectrum of eosinophilic cystitis in males： Case series and literature review[J].Arch Pathol Lab Med， 2009， 133（2）： 289-294.

[12]? Dispenza MC， Bochner BS. Diagnosis and novel app roaches to the treatment of hypereosinophilic syndromes[J].Curr Hematol Malig Rep， 2018， 13（3）： 191-201.

[13]? Fuller TW，Dangle P，Reese JN，et al. Inflammatory myofibr-oblastic tumor of the bladder masquerading as eosino-philic cystitis： Case report and review of the literature[J]. Urology， 2015， 85（4）： 921-923.

[14]? Arnold DE， Heimall JR. A review of chronic granuloma-tous disease[J]. Adv Ther， 2017， 34（12）： 2543-2557.

[15]? Claps A，Della CM，Gerocarni NS，et al. How should eosin-ophilic cystitis be treated in patients with chronic gran-ulomatous disease？[J].Pediatr Nephrol，2014，29（11）： 2229-2233.

[16]? 王積安，譚波，成波，等.膀胱內翻性乳頭狀瘤12例報告及文獻復習[J].中國內鏡雜志， 2012， 18（4）： 440-441.

[17]? Salman M， Al-Ansari AA， Talib RA， et al. Eosinophilic cystitis simulating invasive bladder cancer： A real diagnostic challenge[J].Int Urol Nephrol， 2006， 38（3-4）： 545-548.

[18]? 張建功， 李伯全， 張茂玉. 嗜酸性膀胱炎4例報告并文獻復習[J].解放軍預防醫學雜志， 2020， 38（9）： 55-57，60.

[19]? Zhou AG， Amin A， Yates JK， et al. Mass forming eosin-ophilic cystitis in pediatric patients[J].Urology，2017，101：139-141.

[20]? Landolina NA， Levi-Schaffer F. Eosinophils as a phar macological target for the treatment of allergic diseases [J]. Curr Opin Pharmacol， 2014， 17：71-80.

[21]? Park H. Eosinophilic cystitis with recurrent urinary rete ntion： Case report[J].Res Rep Urol， 2017， 9：51-53.

[22]? Sterrett S， Morton J， Perry D， et al. Eosinophilic cystitis： successful long-term treatment with montelukast sodium [J]. Urology， 2006， 67（2）： e419-423.

[23]? Rothenberg ME，Klion AD，Roufosse FE，et al. Trea tment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab[J].N Engl J Med， 2008， 358（12）：1215-1228.

[24]? Cooke WD， Cooke AJT. Successful treatment of eosi nophilic cystitis with benralizumab[J].Urol Case Rep， 2020， 33：101 379.

（收稿日期：2021-09-30）