針灸治療阿爾茨海默癥的系統評價再評價＊

張 敏，薛 冰，劉子嬌，陳芷涵，王 瑞，任玉蘭

（成都中醫藥大學針灸推拿學院 成都 610075）

阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）是一種多發于老年人的神經系統退行性疾病，主要特征是記憶力減退和進行性神經認知功能障礙[1-2]，其進展具有不可逆性。AD 起病前期為輕度認知障礙，發展到終末期具有致死性。AD 是常見的癡呆類型，主要危險因素包括：高齡、女性、遺傳等[3]。AD 的發生與年齡的增長密切相關，因此人口老齡化的發展將會提高AD的患病率。2019 年國際阿爾茨海默病協會報告顯示：預計到2050 年將有1.52 億癡呆患者[4]，目前癡呆相關成本為每年1 兆美元，預計到2030 年將增加1 倍。同時AD 是全球10 大致死性疾病之一，不僅嚴重影響患者的生活質量而且造成了巨大的家庭及社會負擔，因此如何治療AD已成為全球亟待解決的一個難題。

目前AD 的發病機制不明，臨床上治療大多數使用膽堿酯酶抑制劑[5]。然而，研究[6-7]證實藥物治療作用有限且不良事件發生的風險增加。針灸作為一種傳統的中醫外治療法，安全性高，具有簡、便、效、廉等特點。同時針灸在實驗中已被證實可有效改善記憶力和認知能力[8-9]，并且其療效在臨床上也得到了肯定[10-11]。隨著循證針灸學的發展，國內外已公開發表了多篇關于針灸治療AD 的系統評價（systematic review，SR），但證據質量參差不齊，結論不一，影響了SR 證據的可信度。因此，本文擬通過AMSTAR2 量表及GRADE 系統對針灸治療AD 的SR 進行再評價，以期為針灸治療AD的臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 研究類型

針灸治療AD 的隨機對照試驗的SR/meta 分析（Meta-analysis），文種限中文和英文。

1.1.2 研究對象

明確診斷為AD 的患者，性別、年齡、地域、病程不限。

1.1.3 干預措施

試驗組采用針灸或針灸聯合其他治療；對照組采用假針刺、藥物、空白或安慰劑等。

1.1.4 排除標準

①經對比發現是重復發表的文獻；②無法獲取具體數據的文獻；③對照組包含針灸療法，或者是不同針刺療法之間的對比。

1.2 文獻檢策略

對知網、維普、萬方、CBM、Embase、PubMed 和Cochrane Library 數據庫進行檢索。收集從建庫至2020 年6 月8 日有關針灸治療AD 的系統評價。以針灸、針刺、電針、癡呆、阿爾茨海默癥、系統評價和Meta分析等為主要中文檢索詞;以acupuncture、dementia、systematic review、meta-analysis 等為主要英文檢索詞匯。以PubMed為例，檢索策略見表1。

表1 PubMed 數據庫檢索式

1.3 文獻的篩選與資料的提取

兩位研究者按照納排標準，獨立篩選文獻，并且制作Excel 表格對文獻內容進行提取。提取的內容包括文獻題目、作者、發表年度、納入例數、干預措施、基金支持、結局指標、質量評估工具和結論等。

1.4 方法學質量評價

根據AMSTAR2 量表對納入文獻進行方法學質量評價[12-13]。AMSTAR2包括16項條目，其中第2、4、7、9、11、13、15 為關鍵條目，其余為非關鍵條目。條目分別用“是”、“部分是”以及“否”進行描述，根據條目的符合情況，將文獻分為高、中、低和極低四個等級。兩名研究者各自獨立完成方法學質量評價，爭議由第三方裁決。

1.5 證據質量評價

采用GRADE 工具進行證據質量評價[14-15]。量表從5個方面對結局指標進行降級處理。結局指標的質量分為高級、中級、低級和極低級四類。兩名研究者各自完成證據質量評價，爭議由第三方裁決。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共297 篇文獻，經篩選后，最后納入10 篇[16-25]文獻。篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本情況

10 篇[16-25]文獻中，9 篇[16-21,23-25]為中國研究，1 篇[22]為韓國研究；5 篇[16-20]中文，5[21-25]篇英文。研究發表時間在2009年至2020年，納入研究數量在3-30個之間，其中4 篇[17-19,22]有基金支持。干預措施：試驗組主要是針灸或針灸聯合其他療法，對照組多為藥物療法（表2）。

表2 10篇針灸治療AD的SR的文獻的基本特征

2.3 方法學質量評價

AMSTAR2 評價結果顯示：10 篇[16-25]SR 均屬于極低質量文獻。關鍵條目中，條目2 僅1 篇[23]達標，所有的SR[16-25]檢索策略均不全面，且未提供排除清單及理由；1 篇[18]SR 的偏倚風險評估方法不合理；1 篇[16]SR 未進行meta 分析；4 篇[16,19-20,24]SR 未在討論結果時考慮納入研究的偏倚風險；4 篇[18,21,24-25]SR 調查了發表偏倚并解釋其對結果的潛在影響(表3)。

表3 納入SR的AMSTAR2量表評價

2.4 GRADE證據質量分級

GRADE 評價結果顯示：47 個結局指標，1 個中級，3 個低級，其余均為極低級。1 個中級結局指標提示：針灸聯合中藥治療AD 的有效率比西藥高。證據降級的主要原因是局限性、不精確、發表偏倚（表4）。

表4 納入SR的GRADE質量分級

2.5 主要結局指標

2.5.1 MMSE

10 篇[16-25]研究分析了針灸治療AD 對MMSE 評分的影響，有6 篇[16,20-23,25]對比了針刺與藥物，6 篇[17-19,23-25]對比了針藥聯合與藥物，1 篇[23]對比了針刺與空白組。①針刺和藥物對比：2 篇[21,23]研究顯示針灸療法改善AD 患者的MMSE 評分優于藥物療法；3 篇[16,20,22]研究結果顯示針灸療法和藥物療法在改善AD 患者MMSE 評分方面無明顯差異；1 篇[25]研究結果顯示：短期治療兩組之間MMSE 評分差異無統計學意義，中期治療兩組之間差異有統計學意義。②針藥聯合和藥物對比：6篇[17-19,23-25]研究報告了針藥聯合和藥物療法相比，針藥聯合優于對照組。③針刺與空白組對比：1 篇[23]研究結果顯示針刺組優于空白組。

2.5.2 ADL

9 篇[16-17,19-25]研究關注了針灸治療AD 對患者ADL評分的影響，其中有6 篇[16,20-23,25]研究對比了針灸和藥物，5篇[17,19,23-25]研究對比了針藥聯合和藥物，1篇[22]研究對比了針刺和空白組。①針灸和藥物比較：2 篇[21,23]研究結果顯示針灸療法治療AD 患者在改善ADL評分方面優于藥物療法；4 篇[16,20,22,25]研究結果顯示針灸療法與藥物療法相比兩組間的差異無統計學意義。②針藥聯合和藥物比較：4 篇[17,19,23-24]研究結果顯示針藥聯合改善ADL 評分優于對照組，1 篇[25]研究結果顯示短期治療兩組間差異無統計學差異；中期治療試驗組優于對照組。③針刺與空白組對比：1 篇[23]研究結果顯示針刺組與空白組之間的差異無統計學意義。

2.5.3 有效率

5 篇[18-21,24]研究關注了患者的有效率，2 篇[20-21]對比了針灸療法與藥物，3篇[18-19,24]對比了針藥聯合與藥物。①針灸與藥物相比：1 篇[21]研究結果顯示針灸療法治療AD 的有效率高于藥物療法；1 篇[20]研究結果顯示針灸療法與西藥對比兩組間的差異無統計學意義。②針藥聯合與藥物療法相比：3 篇[18-19,24]研究結果顯示針藥聯合有效率更佳。

續表

2.5.4 ADAS-cog

5 篇[17,21,23-25]研究關注了針灸對患者ADAS-cog 評分的影響，3 篇[21,23,25]對比了針灸和藥物，4 篇[17,23-25]對比了針藥聯合和藥物。①針灸和藥物比較：2 篇[21,23]研究結果顯示針灸療法在改善AD 患者ADAS-cog 評分方面優于藥物療法。1 篇[25]研究報道了在短期治療和中期治療中，兩組之間的差異無統計學意義。②針藥聯合和藥物比較：1 篇[17]研究結果顯示針藥聯合改善ADAS-cog 評分優于藥物療法；2 篇[23-24]研究結果顯示針灸加中藥與單獨西藥兩組對比無明顯差異。1 篇[25]研究報道了在短期治療和中期治療中試驗組優于對照組，而長期治療兩組間的差異則無統計學差異。

2.5.5 HDS

4 篇[20-21,23,25]研究比較了針灸治療AD 對HDS 評分的影響，4篇[20-21,23,25]對比了針灸和藥物，1篇[25]對比了針藥聯合和單純藥物。①針灸和藥物對比：4 篇[20-21,23,25]研究結果顯示兩組間無明顯差異。②針藥聯合和藥物對比：1 篇[25]研究報道了針灸聯合藥物與藥物療法相比在短期治療中，針灸聯合藥物更能有效的改善HDS評分。

3 討論

3.1 針灸治療AD的有效性亟待進一步驗證

AD 作為老年人的高危病之一，臨床上常用藥物治療僅能延緩AD 的進展，但不能阻止或者逆轉其進展[27]，且一般需要聯合用藥。不僅增加患者的經濟壓力[28]，還存在一定的副作用[29]。近年來，證據表明針灸治療AD 有不錯的療效。故本研究對針灸治療AD 的系統評價進行再評價，以期為臨床決策提供參考。

納入研究中有5 篇[16,20-22,25]SR 以針刺為試驗組，以藥物為對照組。4 篇[16,20,22,25]SR 得出結論是針灸療法與藥物療法兩組之間的差異無統計學意義，1 篇[21]SR 的結論是針灸療法比藥物療法更有效。造成結論不同的原因可能是異質性或納入文獻的不同。研究設計存在的偏倚和針灸選穴或手法的不同均會導致異質性的出現，而在文獻檢索及篩選階段使用不同的數據庫或不同的納排標準或隨著研究時間的推移納入了新的文獻均會導致納入不同的文獻。有6篇[17-19,23-25]SR以針灸或針藥聯合為試驗組，以藥物為對照組，得出的結論是針藥聯合比藥物療法更有效。但是需要注意的是支持該結論的證據質量較低，故此結論的可靠性尚需進一步驗證。

3.2 針灸治療AD的SR方法學質量應進一步提高

AMSTAR2 量表相對于AMSTAR 量表評估更加詳細，增加了對偏倚風險的評估。AMSTAR2 評價結果表明：質量均為極低極。7 項關鍵條目評估顯示，納入研究只有1 篇[24]文章描述了前期研究方案，缺乏研究方案可能會影響研究的規范性和嚴謹性。納入的文獻均未進行全面的文獻檢索策略，所有文獻均檢索了兩個以上的數據庫但存在缺乏對灰色文獻的納入、未檢索研究注冊庫等不同問題，可能會導致檢索遺漏。文獻的排除清單及理由均未提供，可能會導致選擇偏倚。40%的文獻在解釋/討論SR 結果時，未考慮納入研究的偏倚風險從而降低了研究結果的可靠性。60%的研究未對發表偏倚進行充分的調查，可能會影響結果的真實性。

其余條目結果顯示：無一文獻報告SR 納入研究的基金資助信息，可能會對研究結果產生一定的影響；也沒有解釋研究設計的選擇依據，使納入文獻類型缺乏合理性；亦沒有考慮單個研究的偏倚風險，低估了偏倚風險對結果的影響。40%的SR 沒有進行重復的文獻篩選，可能會造成篩選遺漏，導致選擇偏倚。40%的SR未詳細地描述納入的研究，僅對部分特征予以描述，忽視了異質性對結果的影響。40%的SR沒有對存在的異質性進行滿意的解釋和討論，降低了結果的可信度。70%的SR沒有報告任何潛在的利益沖突，讓使用者無法判定利益沖突是否會影響結果的客觀性。建議今后相關研究應注重參考AMSTAR2 清單制作，確保每一條目的全面性和科學性，提高SR 的方法學質量。

3.3 針灸治療AD的SR證據質量較低

僅從SR 的結論上看針刺治療AD 與藥物相比在改善ADAS-cog 評分上效果更優。針刺聯合藥物治療AD與單純藥物相比在有效率以及MMSE評分、ADL評分、CDR 評分、HDS 評分的改善上療效更佳，但都無高級證據證實。表明實際情況可能與納入SR 的結論存在較大的差異。GRADE 評價結果顯示：除了1 項證據質量為中級，3項為低級外，其余43項證據質量均為極低。降級的主要原因包括：①由于原始研究質量不佳，多數SR 在描述隨機、分配隱藏和盲法時描述為不清楚導致了研究的局限性；②部分研究未采用漏斗圖對發表偏倚進行評價，對于此類研究結果同樣予以降級處理；建議今后研究應該全面、科學地對結局指標進行分析；③不精確則多因未滿足最優樣本量，建議今后應擴大樣本量進一步研究。

3.4 本研究的優勢與局限性

系統評價再評價是通過全面收集疾病干預、患病率、病因等方面的SR 并進行綜合研究的一種方法[30]，能為臨床使用者提供科學的決策依據。本研究首次將針灸治療AD 的SR 進行再評價，為針藥聯合治療AD 療效更佳提供了證據支持。同時目前針灸治療AD的SR也存在不足：①部分SR納入的RCT在療程上各不相同，但未考慮將不同療程的數據進行合并分析其對結果的影響，所得出結論的準確性有待進一步研究；②普遍來看納入研究的英文文獻質量好于中文文獻；③部分SR 使用了有效率作為結局指標，但有效率的評價標準不一，可能影響結果的真實性，應盡量選用國際公認的指標，使其更具有說服力；④部分SR 僅對納入研究進行評價而未對SR 的不足之處進行分析評價，SR 的方案、評價方法等均會對SR 的結果造成影響。

局限性：①未對日、韓數據庫進行檢索，其他語言數據的缺失可能導致納入研究遺漏，從而導致選擇性偏倚；②本研究僅對研究結果進行了描述性的定性分析，而沒有將數據合并定量分析；③評價具有主觀性，雖然本研究已在證據總結表備注中進行說明，且在評價過程中評價人員進行了充分討論，并請第三方裁決，但結果仍然可能與真實情況存在差異。

4 小結

綜上所述，單純針灸治療AD 的療效存在爭議，針灸聯合藥物治療AD 具有一定的療效，但仍需進一步的研究證實。在未來的針灸研究中應重視原始研究，并規范研究方法，可用CONSORT 規范RCT 的質量；系統評價也應參考規范手冊制作，如AMSTAR 清單或者OQAQ 量表，以便提高證據的說服力，為針灸治療AD提供更高級別的證據支撐。