傳承創新，融合發展，奮力開創中藥研究新局面
——中國藥科大學“現代中藥”研究團隊研究思路與方法發展歷程概述

中醫藥是我國具有原創優勢的科技資源，在防治慢性復雜性疾病中具有獨特的臨床優勢。近年來，循證醫學研究逐步證實了若干中藥方劑的臨床療效。面對慢性多基因復雜性疾病的挑戰，多藥物聯合干預已成為國際趨勢，例如固定劑量復合制劑、二聯/三聯/四聯療法等。中藥是由多成分組成、可實現多靶標干預的天然范例，其藥效物質組成規律與作用模式是中藥研究領域乃至中藥行業的關鍵科學問題。

中國藥科大學李萍教授領銜的“現代中藥”研究團隊，長期聚焦“中藥藥效物質組成規律與作用模式”這一核心難點問題，在繼承我國生藥學開拓者徐國鈞院士等前輩科研成果的基礎上，在生藥學國家重點學科及現代中藥與天然藥物學江蘇省重中之重學科（2002年）、現代中藥教育部重點實驗室（2003年）、天然藥物活性組分與藥效國家重點實驗室（2011年）、天然藥物活性組分與藥效學科創新引智基地（2016年）的建設過程中逐步發展。團隊先后入選教育部創新團隊“符合中醫藥特點的中藥復雜體系藥效物質基礎與質量控制研究”（2008年）、國家自然科學基金委創新研究群體“中藥活性成分群發現與作用機理”（2015 年）、全國高校黃大年式教師團隊（2022年），若干青年骨干也成長為學科建設和中藥研究的中堅力量。

經過20余年的建設與發展，團隊在中藥藥效物質組成規律、中藥多成分整合作用模式與靶標、中藥質量國際標準技術體系構建與制定、“中藥智慧云”信息平臺建設等領域開展了創新性研究。團隊先后承擔國家重點研發計劃中醫藥現代化專項、重大新藥創制專項、國家自然科學基金重點項目、國家杰青基金、國家優青基金等。研究成果發表在Circulation、J Am Coll Cardiol、Eur Heart J、Nat Commun、Diabetologia、Autophagy、Cell Death Differ、

Acta Pharm Sin B、Cell Rep、Antioxid Redox Sign、Nat Prod Rep、Green Chem、New Phytologist、Anal Chem、Chem Commun、Anal Chim Acta、Talanta、J Chromatogr A 等期刊上[1-25]；獲授權發明專利40余項；主編出版《生藥學》、《中藥分析學》、《現代生藥學》等教材、著作。研究成果獲國家科技進步二等獎1 項、教育部自然科學一等獎2 項、吳階平醫學研究獎和保羅楊森藥學研究獎一等獎1項、中國青年科技獎2項、霍英東高等院校青年教師獎4項。

一、學術思想——中藥“等效成分群”研究理論

中藥方劑是以中醫理論為指導，按照“君臣佐使”組方原則，將適宜的藥味通過特定的配伍比例組合而成。它是中醫辨證論治理論的具體體現，代表了中醫藥學的精髓，是中醫防病治病最重要的物質手段。眾所周知，中藥方劑化學組成及固定配比是其發揮臨床療效的物質基礎,但其是多成分復雜體系，整體藥效表征不是單一成分藥效的簡單加合，而是存在著成分間多層次、多環節的協同作用。李萍教授及其團隊立足于中醫藥整體觀理念，歷經“生物捕集/化學在線鑒定”、“化學成分缺失/捕獲-譜效表征”、“等效反饋篩選”遞進式發展，經過多個中藥復方的研究確證，創新性提出中藥“等效成分群”研究理論（圖1），即“中藥方劑雖然含有眾多成分，但是針對特定的功效或藥效而言，并不是所有成分都起效，存在一組數目有限、結構明確、含量固定、且能發揮與原中藥（方劑）等同藥效的成分組合，稱之為等效成分群（Bioactive Equivalent Combinatorial Components，BECCs），它們交互作用于疾病發生發展過程的關鍵節點、靶標或通路，發揮整體調節作用。

圖1 中藥等效成分群研究理論

在該理論的指導下，團隊系統創建了從等效成分群“發現確證”、“整合作用機制”到“質量標準轉化”、創新藥物研發的方法學與關鍵技術體系，形成了一種能詮釋中藥“精華”與“內涵”的新研究范式?！暗刃С煞秩骸毖芯坷碚撽P注中藥方劑“多成分含量配比及其相互作用”，充分考慮方劑整體中敲除成分組合（等效成分群）及其剩余部分對整體藥效的貢獻，通過正反驗證，最大程度還原“成分群”在“中藥方劑整體”中的“原始狀態”。理論與技術在復方丹參方等多個中藥制劑中實踐應用，并轉化應用于中藥質量標準制定、中成藥大品種升級改造與知識產權提升、創新藥物研發、經典名方開發等，為人民用上“藥效物質清楚、作用機理明確”的中藥提供理論與技術支撐。

二、主要研究領域

1.中藥藥效物質組成規律研究

從中藥方劑中發現等效成分群，面臨的第一個難題是如何最大限度解析中藥所含有的復雜成分以及其生物體內經過復雜代謝轉化后所存在的物質形式？針對中藥化學成分復雜、代謝形式多樣、基質背景干擾等研究難點，團隊重點發展基于多維色譜/質譜分析的中藥復雜成分群快速定性定量分析方法體系。例如建立的“分子網絡/數據庫關聯”等研究方法，將無序復雜質譜數據轉換成有序成分網絡，提高了中藥復雜未知成分的解析效率與準確率；建立的化學物質組/代謝組關聯網絡分析等研究方法，可快速辨識中藥在生物體內代謝產物。

在中藥體內、外眾多成分中，哪些成分是起效成分（群）？開展了技術方法的探索研究。例如創建的“候選等效成分群發現-成分群定向制備-藥效等效性評估”等效反饋篩選關鍵技術體系（圖2），實現復方中具有固定含量比例的藥效物質整體發現，使“說不清、道不明”的中藥方劑復雜體系轉化為可以追蹤研究的成分組合，為中藥方劑研究提供一種保持方劑特色與優勢的新方法。發展源于中藥復雜體系的多成分組合篩選方法學體系，確立了中藥等效成分群的判定標準和數學模型，為揭示中藥藥效物質規律提供新研究范式和共性技術體系。如創建“多成分/多效應協同”、“成分網絡/效應網絡橋接”、“多成分組合及組合藥效預測軟件”等關鍵技術，從方劑中優選候選等效成分群；利用“成分缺失/捕獲自動化制備”技術，對候選等效成分群及其剩余部分進行在線定量制備；綜合經典藥效指標和內源物質網絡糾偏，評估候選等效成分群與原方等效性；若評估不等效，則返回至候選等效成分群重新篩選，直至評估等效。如從復方丹參制劑100余個成分中，發現18個成分（10個丹酚酸類、4個皂苷類和4 個丹參酮類）在大鼠心肌缺血再灌注和心肌梗死等模型藥效指標上均與原方藥效相當，而原方中缺失該18個成分的剩余部分則藥效很弱。

圖2 中藥“等效成分群“研究策略

2.中藥多成分整合作用模式與靶標

闡釋中藥復方多成分臨床療效產生的基本機制，是中藥科學價值的關鍵證據，也是實現中藥現代化和國際化需要著力解決的科學問題。中藥方劑配伍的作用特征是其中的化學物質與生命活動的整合調節，這種整合調節在體內的體現，可表現為藥效物質作用于多環節、多靶點的效應累加與協同；或跨細胞、器官（組織）的遠程調控；或藥效物質改變了微環境進而影響靶點(如受體)的生物性能等。在中藥“等效成分群”研究理論的指導下，以“等效成分群”為切入點，以復方丹參方等為研究載體，探索和證實了中藥復方的“代謝穩態失衡糾偏”、“時序協同”、“弱效應整合”、“遠程調控”等多成分整合作用模式（圖3）。

圖3 中藥多成分整合作用模式

例如依托臨床大樣本，繪制中國人群心血管疾病的血漿代謝紊亂特征譜，聚焦代謝穩態失衡和代謝標志物，發現復方丹參制劑及其等效成分群長期給藥心肌缺血大鼠后，可顯著調控內源性小分子代謝，恢復代謝網絡穩態，產生長效糾偏作用。進一步研究發現，在心肌缺血及再灌注損傷兩個時相，序貫應用二氫丹參酮I及原兒茶醛，可顯著協同降低心肌梗死面積、改善心臟功能，而倒序給藥則無明顯藥效。經研究還發現等效成分群中的酚酸類和丹參酮類成分以低于其單體治療劑量發揮抗炎活性，且成分間表現為“弱效應加和”作用。

3.中藥質量國際標準技術體系構建與標準制定

中藥現代化與國際化，標準須先行。中藥質量標準是保障中藥臨床用藥安全有效的前提，也關乎國際話語權。中藥質量標準包括真實性、有效性和安全性評價。顯微鑒別方法因其有效、便捷在中藥真偽鑒別中不可替代，為各國藥典所采用，但實踐性強，團隊傳承與發展徐國鈞院士等老一輩科學家建立的中藥顯微鑒定優勢，率先開展顯微特征數字化成像系統研究，將專家經驗轉化為顯微特征圖譜，實現了客觀化、標準化、普及化。李萍教授牽頭主編《中華人民共和國藥典中藥材顯微鑒別彩色圖鑒》（中英文版，2005），自2011 年以來負責歷版《美國藥典》DSC 植物藥的顯微鑒定專項標準，傳承發展了我國在顯微鑒定領域的國際領先地位。

轉化應用“等效成分群”研究理念，通過突破質控指標與臨床功效直接關聯、質控方法與檢驗效率融合等技術難題，構建了既符合國際規范、又能體現中醫藥特色的質量標準研究體系與平臺。累計制定《中國藥典》、《美國藥典》中藥標準200 余項，并率先向美國藥典會提交了一批中藥配方顆粒質量標準，踐行“中藥標準主導國際標準制定”（圖4）。

圖4 中藥質量控制體系與技術平臺

4.“中藥智慧云”信息平臺建設

隨著計算機信息科學與技術的迅猛發展，數據庫技術、人工智能以及云計算等計算機技術的應用迅速滲透到各個學科研究領域。同樣，計算機信息科學與中藥學也逐漸融合（干實驗與濕實驗的融合）。當前中藥信息數字化已初具規模，但數據質量、系統性、信息深度挖掘、互聯互通等都需要進一步提升。團隊在國家重點研發計劃的支持下，聯合國內多家科研力量，基于實驗研究和文獻數據，構建多層次中藥分子標識特征數據庫（包括核酸物質、化學成分、活性、靶標等），繼而通過多元信息融合分析，實現中藥復方組方優化預測、活性組分預測、作用靶點預測等，創建集“知識存儲-融合-創新”功能于一體的中國分子版“中藥智慧云”信息平臺（圖5）。

圖5 中藥智慧云信息平臺