NPPV對舒張型心功能不全合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的腦鈉肽水平及左心室功能變化的影響*

張偉，常遠，馮軍軍，李夢潔，余泳波，楊惠，王莞爾

（北京大學國際醫院1.睡眠中心，2.呼吸與危重癥醫學科，北京 102206）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypoventilation syndrome, OSAHS）是增加心腦血管疾病病死率的主要原因之一。諸多原因所致的呼吸道堵塞會干擾人體睡眠過程中的正常通氣，使得呼吸中樞調控功能失調，繼而引起間歇性低氧血癥、睡眠結構片段化等一系列生理病理變化[1]。中樞交感神經活性激活后，可進一步導致心肌缺血壞死、心室肥厚，加重心肌僵硬度，從而造成左心室被動充盈和主動松弛受損，最終導致舒張型心功能不全[2]。腦鈉肽（brain natriuretic peptide, BNP）主要由心室細胞分泌，是反映心室功能的重要標志物，心室負荷增加可引起BNP 水平升高，降低BNP 水平在改善心室功能中尤為關鍵[3]。目前，無創正壓通氣（non-invasive positive pressure ventilation, NPPV）已成為各種呼吸和睡眠呼吸障礙疾病的一線治療方案，主要模式包括持續正壓通氣（continuous positive airway pressure, CPAP）、雙水平正壓通氣（bi-level positive airway pressure,BiPAP）。NPPV 無需建立人工氣道，通過給患者連接口鼻面罩、鼻罩或鼻枕，由呼吸機提供正壓支持，達到增強患者通氣的目的。但臨床上關于NPPV 治療對舒張型心功能不全合并OSAHS 患者左心室功能變化的相關報道較少。本研究分析NPPV治療對舒張型心功能不全合并OSAHS 患者BNP 水平及左心室功能變化的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究屬于前瞻性研究，符合《赫爾辛基宣言》相關標準。選取2018年5月—2020年5月北京大學國際醫院收治的148 例舒張型心功能不全合并OSAHS 患者，按隨機數字表法分為常規組與NPPV組，每組74 例。納入標準：舒張型心功能不全符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[4]診斷標準，OSAHS 符合《成人阻塞性睡眠呼吸暫停基層診療指南》[5]診斷標準，NPPV 符合《無創正壓通氣臨床應用專家共識》[6]標準；舒張型心功能不全原發病為高血壓性心臟病、冠心病、肥厚型心肌病；患者意識清醒，可進行簡單交流；患者及家屬知情并已簽署研究知情同意書。排除標準：先天性心臟病、心臟瓣膜病；心房纖顫、房室傳導阻滯、頻發早搏二聯律等嚴重心律失常；急性心肌梗死；嚴重肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病；腎衰竭。常規組男性43 例，女性31 例；年齡48～82 歲，平均（65.39±8.50）歲；睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）31～39 次/h，平均（35.12±3.79）次/h；微覺醒指數（MAI）18～56 次/h，平均（37.06±3.87）次/h。NPPV 組男性44 例，女性32 例；年齡47～81 歲，平均（64.08±8.18）歲； AHI 32～38 次/h，平均（35.06±3.66）次/h；MAI 17～56 次/h，平均（36.69±3.71）次/h。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

常規組給予常規藥物治療：美托洛爾（瑞典AstraZeneca AB 公司，國藥準字J20100098，規格：4.75 g）2.375 g/次，1 次/d；卡托普利片（山東新華制藥股份有限公司，國藥準字H37020331，規格：25 mg）12.5 mg/次，2 次/d；乙酰唑胺片（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31021144，規格：0.25 g）0.25 g/次，2 次/d；莫達非尼片（法國Lafon 制藥公司，國藥準字H2001244567，規格：100 mg）100 mg/次，1 次/d。同時給予水電解質、酸堿平衡糾正、控制飲食；伴有糖尿病患者給予相應的降糖治療。NPPV 組在上述常規治療基礎上再給予NPPV 治療，通氣模式采用CPAP，應用美國瑞思邁公司的S8 AutoSet Spirit CPAP呼吸機。呼吸頻率12～16 次/min，吸氣壓力0.67～1.76 kPa，壓力滴定在2～6 cmH2O，以95%的睡眠時間中可以消除氣流受限為佳。維持睡眠中血氧飽和度（SaO2）＞90%。保證治療時間＞4 h/d，治療周期為7 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效治療7 d 后，心功能指標正常，呼吸困難、頭暈、心慌、口干等臨床癥狀消失，夜間睡眠明顯好轉，無憋醒情況發生，鼾聲消失或明顯減少，為顯效；心功能指標正常，臨床癥狀有所改善，夜間睡眠憋醒次數及鼾聲減少，AHI 降低幅度≥50%，為有效；心功能指標、夜間睡眠質量、臨床癥狀無明顯改善，AHI 降低幅度＜50%，為無效。總有效=顯效+有效。

1.3.2 左心室功能應用GE Vivid E9 多普勒超聲心動圖分析患者治療前、治療7 d 后左室射血分數（LVEF）、左室收縮末期內徑（LVESD）及左室舒張末期內徑（LVEDD）。

1.3.3 睡眠指標記錄患者治療前、治療7 d 后AHI、MAI、Epworth 嗜睡量表（ESS 評分）。ESS 評分包含8 種情況：坐著看書時、看電視時、在公共場所靜坐時、連續乘車1 h 沒有休息、如果環境允許午后躺下休息時、坐著與人交談時、午飯（不飲酒）后靜坐時、乘坐出租車遇到交通阻塞停車幾分鐘時，評估患者在以上情況下是否有瞌睡的可能性；采用0～3 級評分法（0=從不打瞌睡，1=輕微瞌睡，2 =中度瞌睡，3 =重度瞌睡），總分24 分，分數越高嗜睡程度越嚴重。

1.3.4 血氣指標應用美國貝克曼GEM3000 血氣分析儀（購自上海涵飛醫療器械有限公司）檢測治療前、治療7 d 后動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2），并記錄氧減飽和度指數（ODI）。ODI 為SaO2下降≥4%的次數。

1.3.5 血清因子抽取患者治療前、治療7 d 后外周靜脈血3～4 mL，2 500～3 000 r/min 離心5 min，取上清液，應用OTA-400 全自動生化分析儀（購自沈陽萬泰醫療設備有限責任公司），采用免疫散射比濁法測定C 反應蛋白（CRP）、BNP 水平，采用電化學發光免疫測定檢測肌鈣蛋白I（cTnI）水平。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 23.0 統計學軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組的臨床療效比較

NPPV 組治療總有效率（97.30%）與常規組（93.24%）比較，差異無統計學意義（χ2=1.350，P=0.245）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [n=74，例（%）]

2.2 兩組的LVEF、LVESD、LVEDD比較

治療前，兩組患者的LVEF、LVESD、LVEDD比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療7 d 后，兩組患者的LVEF、LVESD、LVEDD 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），NPPV 組LVEF 高于常規組，LVESD、LVEDD 小于常規組，兩組治療7 d 后LVEF 較治療前均升高，LVESD、LVEDD 較治療前均減小。見表2。

表2 兩組LVEF、LVESD、LVEDD比較 （n=74，±s）

表2 兩組LVEF、LVESD、LVEDD比較 （n=74，±s）

LVEF/%LVESD/mm LVEDD/mm 組別治療前41.07±5.62 40.43±5.38 0.708 0.480常規組NPPV組t 值P 值治療7 d后51.83±6.89 55.85±8.27 3.213 0.002 t 值10.41 13.445 P 值0.000 0.000治療前48.68±6.06 49.11±6.02 1.057 0.292治療7 d后44.60±5.67 40.37±5.18 4.738 0.000 t 值4.229 9.467 P 值0.000 0.000治療前61.28±7.83 60.57±7.55 0.799 0.426治療7 d后46.70±5.56 42.46±4.94 4.904 0.000 t 值13.060 17.267 P 值0.000 0.000

2.3 兩組的AHI、MAI、ESS評分比較

治療前，兩組患者的AHI、MAI、ESS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療7 d 后，兩組患者的AHI、MAI、ESS 評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05），NPPV 組AHI、MAI 少于常規組，ESS 評分低于常規組，兩組治療7 d 后AHI、MAI 較治療前減少，ESS 評分較治療前降低。見表3。

表3 兩組AHI、MAI、ESS評分比較 （n=74，±s）

表3 兩組AHI、MAI、ESS評分比較 （n=74，±s）

組別AHI/（次/h）MAI/（次/h）ESS評分治療7 d后5.16±1.57 4.05±1.13 4.936 0.000治療前35.12±3.79 35.06±3.66 0.098 0.922常規組NPPV組t 值P 值t 值62.824 69.641 P 值0.000 0.000治療前37.06±3.87 36.69±3.71 0.594 0.553治療7 d后6.40±1.77 4.37±1.28 7.995 0.000 t 值61.977 70.842 P 值0.000 0.000治療前15.29±2.66 15.65±2.73 0.812 0.418治療7 d后8.83±1.86 6.30±1.25 9.712 0.000 t 值17.121 26.788 P 值0.000 0.000

2.4 兩組的PaO2、PaCO2、ODI比較

治療前，兩組患者的PaO2、PaCO2、ODI 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療7 d 后，兩組患者的PaO2、PaCO2、ODI 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），NPPV 組PaO2高于常規組，PaCO2低于常規組，ODI 少于常規組，兩組治療7 d 后PaO2較治療前升高，PaCO2較治療前降低、ODI 較治療前減少。見表4。

表4 兩組PaO2、PaCO2、ODI比較 （n=74，±s）

表4 兩組PaO2、PaCO2、ODI比較 （n=74，±s）

組別PaO2/（mmHg）ODI/（次/h）治療前53.26±7.49 52.54±7.54 0.583 0.561治療7 d后82.51±9.64 94.29±10.33 7.172 0.000常規組NPPV組t 值P 值t 值20.611 28.082 P 值0.000 0.000 PaCO2/（mmHg）治療前54.84±7.67 55.03±8.15 0.146 0.884治療7 d后45.39±5.88 40.42±4.50 5.774 0.000 t 值8.411 13.500 P 值0.000 0.000治療前18.23±3.31 18.09±3.27 0.259 0.796治療7 d后4.20±0.53 3.18±0.36 13.695 0.000 t 值36.004 38.988 P 值0.000 0.000

2.5 兩組的BNP、CRP、cTnI比較

治療前，兩組患者的BNP、CRP、cTnI 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療7 d 后，兩組患者的BNP、CRP、cTnI 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），NPPV 組BNP、CRP、cTnI 低于常規組，兩組治療7 d 后BNP、CRP、cTnI 較治療前均降低。見表5。

表5 兩組BNP、CRP、cTnI比較 （n=74，±s）

表5 兩組BNP、CRP、cTnI比較 （n=74，±s）

組別CRP/（ng/mL）BNP/（mg/L）治療前5 153.67±670.39 5 190.88±684.50 0.334 0.739治療7 d后10.54±2.64 6.61±1.71 10.748 0.000治療7 d后263.47±56.61 183.30±37.24 10.178 0.000 t 值62.528 62.839 P 值0.000 0.000治療前47.17±6.04 48.21±6.26 1.028 0.306 t 值47.803 55.145 P 值0.000 0.000常規組NPPV組t 值P 值cTnI/（ng/mL）治療前0.30±0.13 0.29±0.11 0.505 0.614治療7 d后0.06±0.03 0.04±0.02 4.772 0.000 t 值15.475 19.235 P 值0.000 0.000

3 討論

正常的睡眠-覺醒周期特征包括血壓、心率和心臟事件的晝夜變化，而睡眠呼吸暫停會破壞正常的睡眠-心臟相互作用，其中以心室舒張功能減低最為明顯[7]。OSAHS 引起的慢性間歇性低氧血癥及高碳酸血癥是導致舒張功能不全的主要原因之一。低氧血時細胞三磷酸腺苷（ATP）合成不足，會影響肌質網鈣離子Ca2+復位延遲及流動[8]。同時氧血供應不足引起的高碳酸血癥也能夠延遲Ca2+復位，并影響肌動蛋白與肌球蛋白結合形成的復合體解離，降低心室舒張勢能及心室順應性[9]。此外，缺氧后心肌細胞受損，代謝障礙不利于舒張功能，會導致回心血量減少[10]。BOCQUILLON 等[11]研究指出，睡眠呼吸暫停綜合征是心肌功能障礙的危險因素和加重原因。當心室負荷增加時，BNP前體會在酶的作用下裂解成BNP 并釋放入血，而入血后的BNP 及其他酶能夠激活CRP、白細胞介素-6 等多種炎癥介質活性，從而加重舒張功能障礙[12-13]。本研究中，NPPV 組治療后BNP 水平比常規組低，證實NPPV 有助于調節舒張型心功能不全合并OSAHS 患者血清的BNP 水平，減輕舒張功能障礙程度。

NPPV 目前廣泛用于各種呼吸系統疾病、肺疾病及手術后等治療中[14]。VARGA 等[15]研究顯示，心律失常與OSAHS 病情嚴重程度呈正相關，而NPPV 治療可降低心律失常、心源性猝死等心臟并發癥的患病率。MACINTYRE 等[16]研究指出，NPPV可對心臟功能產生保護作用。但臨床關于NPPV 治療舒張型心功能不全合并OSAHS 的研究還較少。本研究結果顯示，NPPV 組LVEF、PaO2高于常規組，LVESD、LVEDD 小于常規組，ODI、AHI、MAI、PaCO2少于常規組，ESS 評分低于常規組，提示NPPV 對改善舒張型心功能不全合并OSAHS 患者左心室功能、血氣指標、睡眠質量的作用顯著。吳可人等[17]研究顯示，CPAP 能夠改善患者左心室肥厚及左心室功能，這也與本研究結果相似。分析原因與以下幾點有關：①NPPV 可通過提高SaO2，降低交感神經活性，減少夜間缺血事件發生，從而減小左心室后負荷，改善舒張功能[18]。②睡眠呼吸暫停時，胸內負壓增大，靜脈回流增加，會降低左心室順應性、左心室充盈量和心搏出量[19]；而NPPV 可通過增加胸腔內壓力，減少靜脈回流，減輕左右心室前負荷，幫助舒張型心功能不全患者減輕心臟負擔[20-21]。③NPPV 通過穩定患者中樞神經生理機制及增強患者呼吸驅動性，可有效提高夜間睡眠質量，減少憋醒、打鼾等臨床癥狀[22]。

炎癥反應在舒張型心功能不全合并OSAHS 患者的病情發展中也占有重要的作用，炎癥介質釋放過多會直接損傷血管內皮功能，降低呼吸系統與心室順應性[23]。而缺氧與BNP 釋放入血又會加重炎癥反應，從而形成惡性循環。WANG 等[24]研究認為，NPPV 可通過減少炎癥反應等途徑改善阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣患者的心律失常。因此，抑制炎癥反應也是減少心肌損傷、改善舒張功能的治療重點。本研究結果顯示，NPPV 組治療后CRP、cTnI 低于常規組，證實NPPV 可能抑制炎癥反應，減少心肌損傷。分析原因可能與NPPV 改善缺氧和通氣，在始動環節阻止了炎癥反應的發生有關。

綜上所述，NPPV 治療舒張型心功能不全合并OSAHS 效果顯著，能夠改善患者缺氧及左心室功能，提高夜間睡眠質量，降低BNP 水平，抑制炎癥反應。