心房顫動的危險因素分析及防治策略

劉廣忠

（深圳市人民醫院心血管內科，廣東深圳 518020）

心房顫動（以下簡稱房顫）是臨床上最常見的心律失常之一，嚴重威脅人類健康。房顫容易導致腦卒中、心力衰竭、癡呆和其他栓塞事件，降低患者的生活質量，致殘率和病死率高。有研究[1]報道，隨著人口老齡化日益加重，美國大約有600 萬以上房顫患者，預計到2050年有可能超過目前基數的2 倍；而我國缺乏大規模流行病學調查，目前房顫患者的罹患率可能更高。因此，房顫的預防和治療是目前公共關注和亟待解決的健康問題。房顫的臨床分類為首診房顫、陣發性房顫、持續性房顫、長期持續性房顫及永久性房顫，但其發病機制或具體病因仍不清楚。房顫特殊的性質就是其自身的進展性，一般的進展趨勢由竇性心律向陣發性房顫轉變，后者再隨時間轉為持續性或永久性房顫，早期可以逆轉，隨著疾病進展逆轉概率減小。目前，藥物對房顫的治療效果欠佳，副作用大。因此，房顫的治療理念正從臨床癥狀控制和臨床后果干預轉向以預防和機制為目標的干預。探求房顫的發生和持續的具體機制及預防策略成為當代心律失常研究領域的熱點。本文就房顫的危險因素與其發生機制做一述評。

1 房顫的危險因素

房顫的發生與心血管疾病常見的危險因素密切相關，包括高血壓、糖尿病、結構性心臟病、吸煙、飲酒、肥胖或超重、運動和應激等[2]。危險因素可能促進房顫的發生和發展，但具體機制不明確。

1.1 高血壓與房顫

高血壓是房顫最常見的易發因素。弗萊明翰心臟研究超過38年隨訪的結果顯示，收縮壓≥160 mmHg 或舒張壓≥95 mmHg 更易發展成為房顫，且收縮壓與房顫發生的相關性更密切[3]。此外，收縮壓、脈搏壓及血管壓力也與房顫的發生有關，收縮壓每增加10 mmHg，房顫發生的風險也會增加。弗萊明翰心臟研究發現，校正年齡、性別和臨床風險因素（包括體質量指數、吸煙、血管疾病和糖尿病）后，脈搏壓會增加房顫的發生風險[4]。血壓升高導致房顫發生可能的原因為左心房內徑增大、動脈壁僵硬等，可能由于心房纖維化及心肌細胞凋亡等結構重構導致。SCARDIGLI 等[5]研究發現，高血壓大鼠心房牽張時心房的傳導速度降低，會增加心房折返的基質，促使房顫的發生。LAU 等[6]關于老齡合并高血壓大鼠房顫發生機制的研究發現，與單純老齡大鼠相比，老齡合并高血壓大鼠的心房出現明顯的電重構和結構重構，提示高血壓對心房肌的病理生理改變起主要作用。高血壓可以促進氧化應激反應、系統性炎癥反應、腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經激活等，進一步導致心房肌發生各種重構和進展，進而導致房顫的發生和持續[7]。

抗高血壓藥物的使用也影響房顫的發生。研究發現，積極治療高血壓，比如使用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEi）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物可以顯著降低高血壓患者的房顫發生風險[8]。LIFE 研究顯示，高血壓患者分別接受阿替洛爾和氯沙坦治療，與阿替洛爾組相比，氯沙坦組高血壓患者房顫發生風險顯著降低[9]。但有研究證實，常規抗高血壓藥物（阿替洛爾、美托洛爾、吲哚洛爾或氫氯噻嗪+阿米洛利）與更新藥物（依那普利、賴諾普利、非洛地平、伊拉地平）相比，新舊抗高血壓藥物在預防心血管死亡方面作用相似，降低血壓對于預防心血管事件具有重要意義[10]。總之，高血壓增加房顫的發生風險，尤其收縮壓升高將顯著增加房顫風險。

1.2 糖尿病與房顫

糖尿病與房顫的發生、發展密切相關，是房顫發生的獨立危險因素。FU 等[11]研究糖尿病大鼠模型發現，Kv 4.3、Kv 1.5 和Cav 1.2 在心房組織和細胞中表達，離子電流降低，導致心房發生電重構，致使心房擴大及間質纖維化，且房顫的易感性增加，延長房顫持續時間。動物研究證實，與正常鼠（無糖尿病的鼠）相比，糖尿病鼠給予交感神經刺激處理時房顫發生率顯著增加，對心房肌行免疫組織化學染色發現，酪氨酸羥化酶表達增加，但正常鼠和糖尿病鼠的迷走神經標志物——乙酰膽堿酯酶表達沒有差別[12]。研究提示，糖尿病兔模型的心房擴大、間質纖維化、離子通道重構和房顫易損性增加[13]。另有動物研究發現，糖尿病大鼠心房肌Cx43 蛋白表達上調，而磷酸化Cx43 蛋白表達顯著下調[14]，這提示縫隙連接蛋白重構也是高血糖相關房顫的發生基礎。SAITO 等[15]研究證實，血糖波動可以增加房顫的易感性，可能由于發生了心房纖維化，導致結構重構發生。

研究[16]發現，空腹血糖每增加1 mmol/L，房顫的發生風險增加33%[=1.33（95% CI：1.11，1.59）]，而且糖化血紅蛋白（HbA1）水平與房顫發生率呈正相關。多項研究結果提示，糖尿病導致房顫可能使患者微循環障礙、交感神經系統活性亢進、肥厚型心肌病和代謝紊亂等[17-18]。總之，糖尿病是房顫發生的危險因素之一，糖尿病相關房顫的發生機制可能導致自主神經重構、電重構和血糖波動等，共同促進房顫的發生和發展。

1.3 吸煙與房顫

吸煙與房顫發生有相關性，尤其吸煙的時間和量影響房顫的發生。Manitoba 隨訪研究發現，吸煙者中房顫發生風險顯著升高[=1.37（95%CI：1.00，1.87）][19]。CHENG 等[20]研究發現，吸煙增加持續性房顫患者非肺靜脈觸發的房顫發生率，而且，肺靜脈加右心房觸發的房顫發生率高，預后不良，提示尼古丁可能損害右心房。吸煙導致的房顫可能通過誘導氧化應激、炎癥和纖維化等途徑激發[21]。

1.4 飲酒與房顫

急性和慢性酒精攝入與心律失常密切相關，極易發生房顫，有稱為“假日心臟綜合征”。研究表明，飲酒與房顫的發生有相關性[22]，但也有不一致評論。有研究[23]發現，酒精高攝入量的人群與房顫的發生密切相關[=1.34（95%CI：1.20，1.49），P=0.000]，而酒精中等攝入量會增加男性房顫的發生風險[=1.26（95%CI：1.20，1.49），P=0.000]，但不增加女性房顫的發生風險[=1.03（95%CI：0.86，1.25），P=0.740]，每天酒精低攝入量與房顫的發生無相關性[=0.95（95%CI：0.865，1.060），P=0.370]。

YAN 等[24]研究發現，過量飲酒可以激活心房肌細胞JNK 信號（c-Jun N-terminal kinase），再促進Ca2+-鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMK Ⅱ）信號激活介導異常的Ca2+瞬變，導致房性心律失常。動物研究[25]證實，與對照組的大鼠心房肌相比，急性和慢性酒精攝入的大鼠心房肌傳導速度下降、有效不應期縮短、房顫誘發率顯著增加，發生心房肌電重構表現為KCNQ1 和Cx40 表達增加，KCNA5 表達下降。研究證實，中到高劑量飲酒會增加≥55 歲人群的房顫發生率，其中豪飲人群與習慣性多飲酒人群房顫的發生率相似[26]。總之，低劑量或偶爾少量飲酒可能對房顫影響不大，但中劑量以上飲酒是房顫發生的獨立危險因素，其具體機制需要進一步研究。

1.5 體質量指數、運動與房顫

多項證據表明，體質量指數與房顫的發生有相關性。一項體質量指數與房顫相關性的研究[27]證實，體質量指數是房顫發生發展的獨立危險因素[=1.07（95% CI：1.04，1.10）]。

有研究表明[28]，與每周運動少于1 h 人群相比，30 歲人群每周運動＞5 h 具有較高的房顫發生危險。ANDERSEN 等[29]研究發現，短時間完成滑雪運動比賽者發生房顫的風險較高，同樣參與項目數量多的人房顫風險也較高，這提示高強度運動可能增加房顫風險。而另有研究證實，運動可以降低女性發生房顫的風險[30]。目前研究觀點不一致，需要進一步大規模研究證實。長期運動及高強度運動可能與左心房大小及心房牽張等有關[31]。這提示，運動要適量，不宜過量過強。

1.6 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與房顫

近年已有研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS）與房顫的發生密切相關。一項研究[32]證實，房顫合并OSAHS 的發病率增加4 倍，約1/3 的心律失常發生在睡眠中。另一項Meta 分析[33]顯示，有OSAHS 患者術后房顫發生率增加了2 倍。ZHAO等[34]研究OSAHS 犬模型發現，OSAHS 能夠縮短心房有效不應期，房顫誘發率增加，導致心房肌離子通道重構，以及細胞凋亡、纖維化等結構和神經重構。OSAHS 是房顫的獨立危險因素，能促進心房重構發生、氧化應激、炎癥和神經激素激活等，導致房顫的發生和持續[35]。

2 生活方式干預

肥胖、酒精、阻塞性睡眠呼吸暫停等生活不良因素均可促進左心房重構和增加房顫患病風險。減重和降低酒精攝入可以降低房顫負荷和房顫再發率；正壓通氣治療阻塞性睡眠呼吸暫停可以降低左心房大小。總之，生活方式干預是簡單易行的有效預防房顫發生的策略，值得重視和推廣。

3 預防性藥物

抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統是預防新發房顫的上游治療藥物。這種經典降壓藥物容易獲得，價格低廉，能夠廣泛普及。已有研究證實，血管緊張素受體拮抗劑和血管緊張素轉換酶抑制劑可以降低房顫發生風險，醛固酮受體拮抗劑可以降低左心房大小[36]。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2， SGLT-2）抑制劑目前被推薦為一線治療心臟收縮功能、降低心力衰竭的新藥物，其機制為改善心肌代謝、抑制炎癥及氧化應激和心臟重構。在糖尿病動物模型和患者研究中發現，SGLT-2 抑制劑恩格列凈和達格列凈可以抑制左心房增大、纖維化和心房線粒體功能障礙及炎癥和房顫誘發率[37]。

4 小結

房顫發生率逐漸增加，與各種危險因素密切相關。調整和改善多種可控危險因素可以顯著降低房顫的發生。