不同類型冠心病患者血漿可溶性CD146水平的檢測及其臨床意義*

耿碩章，劉輝，朱貝利，張永春

（新鄉醫學院第一附屬醫院心內科，河南新鄉 453100）

現有的諸多研究已證實，冠狀動脈易損斑塊是引發心血管急性事件的主要原因[1]。然而目前臨床對于易損斑塊的評估以介入或非介入影像學檢查為主，但大多數影像學檢查都只能評價易損斑塊的部分特征，無法對其進展進行預測，且從經濟性、可操作性、檢查時間等各方面也考慮不是冠心病患者風險監測的最佳手段[2-3]。近年來有研究認為， 可溶性CD146（soluble cluster of differentication 146, sCD146）可促進斑塊中新生小血管的生成并參與炎癥反應，在不穩定的頸動脈斑塊中表達較高，具有促使斑塊發展的作用[4-5]。而sCD146 與冠心病患者冠狀動脈中斑塊的相關性目前鮮有報道，因此本文通過對臨床冠心病患者進行相關研究和觀察，旨在探討sCD146 在不同類型冠心病中的水平差異，并預測冠心病進展的可能性，為臨床治療提供理論基礎。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2018年11月—2019年2月在新鄉醫學院第一附屬醫院心內科二病區住院患者81 例，根據臨床表現及冠狀動脈造影結果分為急性心肌梗死組（25 例）、不穩定型心絞痛組（23 例）、穩定型心絞痛組（16 例），選取經冠狀動脈造影提示冠狀動脈大致正?；騼H有壁冠狀動脈的患者為正常組（17 例）。分別記錄各組性別構成、年齡、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、體質量指數（BMI）、血常規、肝腎功能、心肌酶、血脂、心臟彩超及冠狀動脈造影結果。排除標準：既往曾行經皮冠狀動脈介入治療的患者；肝腎功能嚴重障礙者；嚴重貧血，出、凝血性疾病患者；自身免疫性疾病患者；惡性腫瘤患者；服用激素等免疫抑制劑的患者。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

①收集所有受試者入院時的血標本，分別檢查血常規、肝腎功能、血脂、心肌酶等，檢測指標由新鄉醫學院第一附屬醫院檢驗科提供。心臟彩超由新鄉醫學院第一附屬醫院超聲科醫師協助完成。②于冠狀動脈造影后次日清晨抽取空腹靜脈血3～5 mL，置于EDTA 管中，3 000 r/min 離心10 min，離心半徑為13.5 cm，離心后取上層血漿置于-80℃冰箱中以備檢測。酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測各組患者sCD146 水平，血漿標本測量前用0.01 mmol/L 的PBS稀釋50 倍，PBS 稀釋液由北京索萊寶科技有限公司提供。sCD146 的檢測于新鄉醫學院第一附屬醫院生命科學技術研究中心（河南省神經修復重點實驗室）完成。sCD146 試劑盒由武漢云克隆科技有限公司提供。③入院患者均采用Judkins 法行冠狀動脈造影術，均選擇經橈動脈路徑進行手術。造影在常規體位下進行多體位投射，由固定的兩位有心血管冠狀動脈介入資質的醫師裸眼判斷狹窄程度。冠狀動脈直接狹窄直徑＞50%以上定義為冠心病。計算每位患者的冠狀動脈Gensini 積分[6]，對每支冠狀動脈狹窄程度進行定量評定：以最狹窄處為標準，狹窄直徑≤25%計1 分，26%～50%計2 分，51%～75%計4 分，76%～90%計8 分，91%～99%計16 分，全閉計32 分。根據不同冠狀動脈分支將以上得分乘以相應系數，左主干病變：得分×5；左前降支病變：近端×2.5，中段×1.5；對角支病變：D1×1，D2×0.5；左回旋支病變：近端×2.5，遠端×1；后降支×1；后側支×0.5；右冠狀動脈病變：近、中、遠和后降支均×1。各病變支得分總和即為患者的冠狀動脈血管病變狹窄程度總積分。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 24.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用方差分析，進一步兩兩比較用Games-Howell 法；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；相關性分析用Spearman 法；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，影響因素的分析采用多因素Logistic 回歸模型。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同類型冠心病患者的臨床資料比較

各組吸煙史、白細胞計數、肌酸激酶同工酶、高密度脂蛋白膽固醇、丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、血肌酐、左室舒張末期內徑、左心室射血分數及sCD146 水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。其余因素在各組間無差異（P＞0.05）。見表1。

表1 不同類型冠心病患者臨床資料的比較

2.2 急性冠脈綜合征影響因素的Logistic 回歸分析

以急性冠脈綜合征（不穩定型心絞痛和急性心肌梗死）為因變量，以前述單因素分析中差異有統計學意義的指標為自變量進行非條件Logistic 回歸模型分析。結果：WBC [=2.512（95% CI：1.210，5.214）]、CK-MB [=2.119（95% CI：1.059，4.240）]、ALT [=1.963（95% CI：1.222，3.153）]、AST [=2.219 （95% CI：1.095，4.497）]、Scr [=1.202（95% CI：1.016，1.421）]、LVDd [=1.802（95% CI：1.221，2.660）]、LVEF [=2.203 （95% CI：1.262，3.847）]、sCD146 水平[=2.118（95% CI：1.114，4.027）]的升高是急性冠脈綜合征發生的危險因素（P＜0.05）。見表2。

續表1

表2 急性冠脈綜合征影響因素的Logistic回歸分析參數

2.3 不同類型冠心病患者sCD146水平的比較

急性心肌梗死組、穩定型心絞痛組、不穩定型心絞痛組及正常組患者sCD146 水平分別為（269.63±30.09） ng/mL、（148.71±23.17） ng/mL、（242.29±36.37）ng/mL 和（131.78±21.05）ng/mL，經方差分析，差異有統計學意義（F=108.98，P=0.000）。用Games-Howell 法進一步兩兩比較發現，急性心肌梗死組、穩定型心絞痛組及不穩定型心絞痛組的sCD146 水平高于正常組（P＜0.05），急性心肌梗死組的sCD146 水平高于穩定型心絞痛組和不穩定型心絞痛組（P＜0.05）。

2.4 冠狀動脈病變組血漿sCD146水平與Gensini評分的相關性

將急性心肌梗死組、穩定型心絞痛組、不穩定型心絞痛組統稱冠狀動脈病變組，分析組內sCD146 水平與Gensini 評分的相關性。Spearman 相關分析結果顯示，冠狀動脈病變組sCD146 水平與Gensini 評分呈正相關（rs=0.778，P=0.000）。見圖1。

圖1 sCD146水平與Gensini評分的相關性

2.5 血漿sCD146 水平對不同類型冠心病的預測價值

ROC 曲線顯示，血漿sCD146 水平為187.4 ng/mL時預測急性心肌梗死的敏感性和特異性最佳，分別為87.02%（95% CI：0.785，0.944）和88.20%（95% CI：0.795，0.967），約登指數為0.752（見表3和圖2）；血漿sCD146 水平為170.3 ng/mL 時預測不穩定型心絞痛的敏感性和特異性最佳，分別為96.01%（95%CI：0.832，0.996）和76.48%（95% CI：0.501，0.935），約登指數為0.725（見表3和圖3）；血漿sCD146 水平為147.43 ng/mL 時預測穩定型心絞痛的敏感性和特異性最佳，分別為62.50%（95% CI：0.354，0.848）和76.47%（95% CI：0.501，0.932），約登指數為0.390（見表3和圖4）。

表3 血漿sCD146對不同類型冠心病的預測價值

圖2 sCD146預測急性心肌梗死的ROC曲線

圖3 sCD146預測不穩定型心絞痛的ROC曲線

圖4 sCD146預測穩定型心絞痛的ROC曲線

3 討論

動脈粥樣硬化是心腦血管疾病發展甚至導致患者死亡的主要因素之一，其中急性冠脈綜合征是冠心病患者死亡的主要類型。近年來越來越多的臨床研究證實不穩定斑塊的破裂或糜爛是導致冠心病急性冠脈綜合征發生的重要病理基礎[7-9]，而導致斑塊不穩定或破裂的原因，國外有學者研究表明，新生血管在易損斑塊內存在的程度與其破裂的風險呈正相關[10]。我國目前臨床對于易損斑塊的檢查已有了不少的方法，主要通過介入和非介入影像學檢查，雖然能不同程度地檢測出易損斑塊的部分特征，但獨立識別易損斑塊的特異性并不高，因此無法作為預測易損斑塊變化或預測疾病進展的有效檢測手段。

細胞黏附分子CD146 作為血管內皮細胞的標志性分子，在細胞信號傳導以及血管新生過程中有著重要的作用。在動脈粥樣硬化形成的早期，黏附分子可誘導白細胞的聚集，造成血管內皮細胞的損傷，從而促使血液中其他有形成分聚集和侵入血管內膜，成為粥樣硬化斑塊形成的病理基礎；在動脈粥樣硬化進展過程中，黏附分子介導白細胞沿血管或跨血管進行血管內皮轉運，引發炎癥反應，刺激動脈壁內的微血管新生，血管平滑肌增生，粥樣硬化斑塊擴大，管腔因此逐漸變得狹窄。在此過程中，黏附分子會持續不斷地介導更多的細胞進入血管，加劇炎癥反應，迫使斑塊內出血、破裂及血栓形成[11-13]。臨床研究已證實，在炎癥細胞的刺激下，細胞黏附分子CD146 可剪切形成sCD146，因此血漿sCD146 水平的升高提示細胞黏附分子CD146 水平上調，從而反映出機體內皮細胞狀態和新生血管的程度。有學者研究發現，相比正常人群，有動脈粥樣硬化的患者其血漿sCD146 水平明顯升高，其中確定有易損斑塊的患者其血漿sCD146 水平也較穩定斑塊患者明顯升高[5]。本研究通過分析不同類型冠心病患者的臨床資料發現，除了已被證實的WBC、CK-MB、ALT、AST、Scr、LVDd、LVEF 等在不同類型冠心病患者中存在差異，并作為影響急性冠脈綜合征發生的危險因素外[14-15]，sCD146 水平也如上述相關研究一樣表現出了差異性。

經統計分析后顯示，與正常組比較，sCD146水平在急性心肌梗死、穩定型心絞痛及不穩定型心絞痛患者中差異有統計學意義。急性冠脈綜合征（急性心肌梗死和不穩定型心絞痛）患者的冠狀動脈血管中存在易損性斑塊[16]，sCD146 作為判斷斑塊易損性的指標，在急性冠脈綜合征患者中的表達明顯增加，且隨著病情的加重，其表達更加明顯。穩定型心絞痛患者中sCD146 水平較正常組明顯升高，既往報道顯示，部分穩定型心絞痛患者的冠狀動脈血管中也存在不穩定性斑塊[17]，此類患者發展成急性冠脈綜合征的風險大大增加，因此，檢測穩定型心絞痛患者sCD146 水平，可提前判斷其發生急性冠脈綜合征的風險，及時給予干預措施。

分析sCD146 水平與Gensini 評分的相關性，發現兩者呈正相關，隨著冠狀動脈病變程度的加重，血漿sCD146 水平呈升高趨勢。Gensini 評分從冠狀動脈狹窄的部位和程度反映冠心病患者冠狀動脈病變的程度[5]，因此，sCD146 不僅能反映冠狀動脈斑塊的易損性，也能在一定程度上反映冠狀動脈粥樣硬化的形成和發展。ROC 曲線結果顯示，sCD146 水平分別為187.4 ng/mL、170.3 ng/mL 和147.43 ng/mL 時診斷急性心肌梗死、不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛的敏感性和特異性最佳。綜上提示，通過觀察血漿sCD146 水平的變化，不僅可判斷易損斑塊的穩定性，同時也可為冠心病的進展程度或急性冠脈綜合征的進展提供預測。然而本實驗中各組的樣本量偏少，其中冠狀動脈正常的病例數相對較少，這與大型臨床試驗研究可能存在某種水平線上的差距。筆者在后期的試驗研究中會適當增加樣本量，尤其是冠狀動脈正常的病例數，從而更有力地說明患者sCD146 水平與冠心病發生、發展之間的關系。

綜上所述，sCD146 水平能在一定程度上反映冠心病的發生，為提前預判冠心病病情提供新思路。