納布啡聯合酮咯酸氨丁三醇預處理對VATS術后急性期痛覺過敏臨床研究*

徐文婷 鄭孝振 中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八八醫院焦作院區手術室，河南省焦作市 454000

電視輔助胸腔鏡手術(Video-assisted thoracic surgery，VATS)是一種療效確切、恢復快的微創手術，適合年老體弱、心肺功能不良患者進行胸外科手術，改善臨床進行胸外科手術的局限性[1]。瑞芬太尼是VATS中最常用的鎮痛劑，但有研究發現瑞芬太尼、芬太尼和嗎啡等此類阿片類藥物在鎮痛的同時會產生痛覺過敏反應，不僅降低藥物的鎮痛效果，還會促進痛覺感知產生異常疼痛,影響患者預后[2-3]。痛覺過敏的發生與外周和中樞感覺神經敏化密切相關，減少因阿片類藥物暴露誘發的痛覺過敏是臨床的重點關注內容。納布啡是一種新型半合成阿片受體激動拮抗劑，能與阿片受體結合但不激動受體，鎮痛的同時抑制阿片受體，降低阿片受體對中樞神經的敏化。酮咯酸氨丁三醇屬于非甾體類抗炎鎮痛藥，通過外周環氧化酶活性降低來減少前列腺素合成，從而減少內源性炎性因子反應降低外周感覺神經敏化[4]。有研究表明，在婦科全麻手術中單獨使用納布啡或酮咯酸氨丁三醇能有效降低痛覺過敏的發生，但納布啡和酮咯酸氨丁三醇抑制痛覺過敏的機制并不相同，二者聯合使用的有效性尚未可知。現對納布啡聯合酮咯酸氨丁三醇對VATS術后急性期痛覺過敏進行預處理的療效進行探討，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2019年8月—2021年3月我院收治的行VATS患者90例。納入標準：(1)確診為肺癌患者，符合《原發性肺癌診療規范》[5]中關于肺癌的診斷標準，且為Ⅰ～Ⅱ期周圍型肺癌需采用VATS進行肺葉切除術者；(2)據美國麻醉醫師協會(ASA)所提出的麻醉耐受分級Ⅰ級或Ⅱ級者；(3)無消化道潰瘍病史、血液系統疾病及出血傾向；(4)肝、腎功能健全。排除標準：(1)使用藥物過敏者；(2)長時間服用鎮靜類藥物；(3)術中失血量過多，需藥物維持血壓者，即術中使用血管活性藥物>3次、藥物泵注間隙≥30min者；(4)術中根據情況改變手術方式者。根據治療方法的不同將患者分為觀察組和對照組，各45例。其中，對照組男25例、女20例，年齡35～51(39.31±4.29)歲，體重53～76(67.56±6.88)kg，ASA分級Ⅰ級30例、Ⅱ級15例。觀察組男24例、女21例，年齡34～52(38.89±5.57)歲，體重52～74(68.23±6.65)kg，ASA分級Ⅰ級28例、Ⅱ級17例。兩組年齡、體重等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 麻醉方法 術前8h常規禁食禁飲，無術前用藥。所有患者入室全麻后連接心電監護，吸氧并開放靜脈通路，常規檢測患者生命體征。對照組采用常規麻醉誘導，靜脈輸入0.05mg/kg咪達唑侖(江蘇恩華藥業股份有限公司，1ml∶5mg，國藥準字H19990027)，0.5～5.0μg/kg舒芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司，1ml∶50μg，國藥準字H20054171)，1.0～1.5mg/kg丙泊酚(四川國瑞藥業有限責任公司，20ml∶0.2g，國藥準字H20030115)，0.8mg/kg羅庫溴銨(浙江仙琚制藥股份有限公司，5ml∶50mg，國藥準字H20093186)。麻醉誘導結束后采用瑞芬太尼0.3μg/(kg·min)和丙泊酚4mg/(kg·h)維持麻醉，間斷給予羅庫溴銨維持肌松，手術結束停用瑞芬太尼和丙泊酚。觀察組于麻醉誘導前3min靜脈輸入納布啡(宜昌人福藥業有限責任公司，2ml∶20mg，國藥準字H20130128)0.2mg/kg，給予對照組相同的麻醉誘導和麻醉維持，手術結束前30min左右靜脈注射銅咯酸氨丁三醇(山東新時代藥業有限公司，1ml∶30mg，國藥準字H20052634)30mg。所有患者恢復蘇醒、恢復自主呼吸后拔除氣管導管送至麻醉后監測治療室。

1.3 觀察指標 (1)兩組患者機械痛閾值。采用電子Vonfrey觸痛儀(BW-EVF2393型)測定患者術前1d、術后30min、術后12h、術后24h手術創口旁5cm處機械痛閾值。機械痛閾值越低提示測定部位越不耐痛，痛覺過敏越嚴重。(2)兩組患者術后VAS評分。兩組患者在術后6h、12h、24h靜息狀態下采用視覺模擬評分法[6](VAS)進行疼痛評分，VAS評分是使用10cm的游標尺，兩端分別為“0”和“10”，0分表示無痛，10分代表難以忍受的最劇烈疼痛，患者根據自身情況在尺上標出代表自己疼痛的相應位置，其中0～2分為優，3～5分為良，6～8分為可，>8分為差。

2 結果

2.1 兩組患者機械痛閾值比較 術前1d兩組機械痛閾值比較差異無統計學意義(P>0.05)。術后30min、12h、24h觀察組創口旁機械痛閾值顯著高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組創口旁機械痛閾值比較

2.2 兩組患者術后VAS評分比較 術后6h、12h、24h觀察組VAS評分低于對照組(P<0.05)，且VAS>8分的例數少于對照組(P<0.05)，見表2、表3。

表2 兩組患者術后VAS評分比較分)

表3 兩組患者術后VAS評分>8分例數比較[n(%)]

3 討論

VATS肺葉切除術后痛覺過敏是一種急性病理性疼痛反應，是指機體痛閾降低或者閾下刺激有疼痛的感覺，是VATS肺葉切除術后急性期常見并發癥，多與因手術損傷產生的疼痛和炎癥反應及阿片類藥物致中樞敏化及外周敏化有關。痛覺過敏不僅加重機體不適，還會增加心腦血管并發癥發生率，其通常分為原發性痛覺過敏和繼發性痛覺過敏，原發性痛覺過敏表現來自損傷區域的刺激產生疼痛反應由外周敏化引起，繼發性痛覺過敏表現來自損傷區域外的刺激產生疼痛反應由中樞敏化所致[7]。超前鎮痛認為在脊髓敏化之前就給予藥物進行疼痛干預，不僅能及時有效鎮痛，還能阻滯外周損傷向中樞的傳遞減輕外周及中樞敏化的形成，從而有效改善痛覺過敏[8]。

在既往研究中發現，納布啡和酮咯酸氨丁三醇在動物實驗中能有效抑制痛覺過敏發生[9-10]。而納布啡作為半合成混合型阿片類受體激動—拮抗型鎮痛劑，其主要是通過激動κ受體、拮抗μ受體來發揮藥理作用。納布啡具有鎮痛、鎮靜和呼吸抑制作用強等特點，可以改善軀體疼痛，也可緩解內臟疼痛。因其拮抗μ受體，無欣快感反而因激動κ受體出現明顯不良情緒，因此患者長期使用或大劑量使用時不會產生藥物依賴性[11]。酮咯酸氨丁三醇是異丁芬酸類非甾體類抗炎藥，其通過阻斷花生四烯酸和環氧化酶、抑制前列腺素的合成來發揮作用，并不直接作用于阿片受體。酮咯酸氨丁三醇是第一個可供注射用、鎮痛活性最強的非甾體抗炎藥物，其鎮痛活性遠強于布洛芬等藥物，在一定程度上可以和阿片類藥物相媲美，同時沒有阿片類藥物的成癮性、呼吸抑制等不良反應，其起效快止痛有效維持時間長，但無鎮靜和抗焦慮作用[12]。

本研究結果顯示，觀察組術后創口旁機械痛閾值高于對照組，這說明使用納布啡聯合酮咯酸氨丁三醇能有效降低VATS術后痛覺過敏。推測原因是納布啡激動κ受體產生脊髓鎮痛降低中樞興奮性從而使中樞神經敏感化降低，因此有效降低阿片類藥物所誘發的痛覺過敏現象，與石泉等[13]學者既往研究結果相符。酮咯酸氨丁三醇通過降低外周環氧化酶活性來減少前列腺素合成，而減少內源性炎性因子的反應，從而降低原發性痛覺過敏，與張瑜等[14]學者既往研究結果相符。本研究結果還發現，觀察組患者術后VAS評分及VAS評分>8分的例數均低于對照組，說明納布啡聯合酮咯酸氨丁三醇有較好的鎮痛作用。其原因可能是因為納布啡激動κ受體產生鎮痛、鎮靜作用，酮咯酸氨丁三醇通過激動中樞神經系統受體抑制神經元放電，通過激動突觸前α2受體調節腎上腺素釋放阻滯外周神經節作用而產生鎮痛作用。

綜上所述，納布啡聯合酮咯酸氨丁三醇應用于VATS術中不僅能有效預防阿片類藥物麻醉術后的痛覺過敏，還可以超前鎮痛，防治神經中樞和外周神經敏感化，減輕創口引起的疼痛。本研究不足之處在于納入的是Ⅰ～Ⅱ期周圍型肺癌需采用VATS進行肺葉切除術患者，未有其他因素影響，因此研究結果較為單一，待后續進一步納入大樣本及多因素進而進行更全面更細致的研究。