替羅非班聯合雙聯抗血小板治療超時間窗非大血管閉塞性進展性缺血性卒中患者效果觀察

劉銀銀 黃述春 王建兵 覃玉術 胡定菊 呂正祥 中國貴航集團三〇二醫院，貴州省安順市 561000

目前臨床上治療急性缺血性卒中的有效手段是溶栓，但是溶栓時間窗受到一定的限制，部分患者錯過了溶栓最佳時間窗后即使采取溶栓治療，效果也不是特別理想。目前對于時間窗內的非大血管閉塞性缺血性卒中的治療主張采取尿激酶、rt-PA等溶栓藥物，對超過時間窗非大血管閉塞性卒中的患者尚無特效的治療方法，主要以對癥治療為主，其中又主要推薦雙聯抗血小板治療，該方法可有效預防該疾病復發，而對于超時間窗且非大血管閉塞缺血性卒中病情進展的患者尚無特效藥物治療防止進展，替羅非班屬于血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，對于血小板交聯、聚集具有阻斷作用，可降低血栓的形成，尤其是治療血小板活化導致血栓形成缺血性卒中效果顯著[1]。本文主要探討替羅非班聯合雙聯抗血小板治療超時間窗非大血管閉塞性進展性缺血性卒中的效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2016年2月—2020年6月收治的62例超時間窗非大血管閉塞性進展性缺血性卒中患者，隨機分為兩組，各31例。觀察組男17例，女14例，年齡28～78歲，平均年齡(59.23±4.26)歲，發病至入院平均時間(10.22±1.24)h，梗死部位：腦干3例，基底節區10例，其他18例。對照組男18例，女13例，年齡27～80歲，平均年齡(60.01±4.15)歲，發病至入院平均時間(10.18±1.20)h，梗死部位：腦干4例，基底節區8例，其他19例。兩組基本情況無顯著差異(P>0.05)，有可比性。

1.2 選擇標準 納入標準：符合《急性缺血性卒中血管內治療中國指南 2018》[2]關于急性缺血性卒中診斷標準，頭顱CT或MRI證實為急性缺血性卒中，年齡>18歲，發病至入院時間>6h，腦血管檢查證實為非大血管閉塞，有神經功能缺損癥狀，NIHSS評分>1分，病情階梯式加重或好轉后再發加重，患者家屬簽署知情同意書，自愿參與本研究。排除標準：CT證實為腦出血或大血管閉塞性卒中患者，經評估mRS評分2分及以上患者，近30d內有手術史患者，心源性卒中患者，血小板計數下降或者血液系統疾病患者，長期口服抗凝藥患者，精神障礙患者以及生存周期1年內患者。

1.3 治療方法 對照組：給予雙聯抗血小板治療，阿司匹林(生產廠家：拜耳醫藥保健有限公司，批準文號：國藥準字J20171021，規格：100mg×30s)口服，100mg/次，1次/d，連續服用3個月；氯吡格雷[生產廠家：賽諾菲(杭州)制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20180029，規格：75mg×7s]口服，75mg/次，1次/d，連續服用3個月。觀察組：給予雙聯抗血小板聯合替羅非班治療。替羅非班[生產廠家：遠大醫藥(中國)有限公司，批準文號：國藥準字H20041165，規格：100ml]以0.4μg/(kg·min)靜脈泵入，30min后調整為0.1μg/(kg·min)持續泵入24h后停用。在結束替羅非班治療前6h給予雙聯抗血小板治療，治療方法與對照組一致。

1.4 觀察指標 (1)NIHSS評分：采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評估神經功能缺損程度，0～42分，得分越高，說明神經功能缺損越嚴重，包括意識水平、凝視、視野、面癱等11項內容，評估時間：入院時及治療后1、3、7d。(2)mRS評分：采用改良Rankin評分量表評價卒中患者神經功能恢復狀態，無任何癥狀為0級，計0分。輕度癥狀，無殘疾，獨立生活和工作為1級，計1分。輕度殘疾，不能完全獨立工作和生活，處理個人事務無須他人幫助為2級，計2分。中度殘疾，行走無須幫助為3級，計3分。重度殘疾，行走需要幫助為4級，計4分。嚴重殘疾，臥床不起，持續護理為5級，計5分。死亡為6級，計6分。評價時間：入院時、治療3個月后。(3)ADL評分：采用日常生活活動(ADL)對患者的生活能力進行評估，包括必要活動(穿衣、吃飯等)、功能性移動(行走、爬樓等)，滿分100分，得分越高，表明患者生活能力越好，評價時間：入院時、治療3個月后。

2 結果

2.1 兩組入院時及治療后1、3、7d NIHSS評分比較 入院時兩組NIHSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后1、3、7d觀察組NIHSS評分低于對照組，差異有統計意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組入院時及治療后1、3、7d NIHSS 評分比較分)

2.2 兩組入院時、治療3個月后mRS評分及ADL評分比較 入院時兩組mRS、ADL評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后觀察組mRS評分下降，ADL評分上升均更顯著，差異有統計意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組不良反應發生情況比較 觀察組與對照組不良反應發生率分別為12.90%、16.13%，組間差異無統計學意義(χ2=0.270，P=0.603>0.05)。見表3。

3 討論

表2 兩組入院時、治療3個月后mRS評分及 ADL評分比較分)

表3 兩組不良反應發生情況比較[n(%)]

急性缺血性卒中發病率、死亡率、致殘率均較高，屬于血栓炎癥性病變，目前的臨床抗血小板藥物屬于二級干預藥物，該病的發病關鍵機制為血小板活化導致的血栓形成，因此，抗血小板藥物在急性缺血性卒中的治療中扮演著重要角色[3]。近年來隨著醫療技術水平不斷發展，溶栓治療急性缺血性卒中效果明確，但是該治療方法受到溶栓時間窗的影響，對于已經超過溶栓時間窗的患者治療不夠理想，影響患者的預后，對于超過時間窗的急性進展性缺血性卒中患者亟須一種更加安全、有效的治療手段。

非大血管閉塞性缺血性卒中的發生、發展與血管內皮損傷、血小板過度活化密切相關，抗血小板藥物對于急性缺血性卒中的二級預防至關重要，多數國內外學者認為對于難以靜脈溶栓及血管內取栓的患者應給予阿司匹林干預，降低缺血性卒中的復發率[4]。近年來替羅非班治療急性缺血性卒中的作用在臨床上越來越得到重視，該藥為血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，通過對纖維蛋白原、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 的結合過程進行阻斷，血小板的交聯、聚集受到阻礙，減少血栓的形成，其優勢主要體現在：(1)對血小板的聚集的最后通路進行阻斷；(2)停藥4h后血小板功能即可完全恢復；(3)半衰期較短，僅為2h；(4)迅速特異性地對血小板的聚集進行抑制，促進微循環，保證腦灌注。

本文結果顯示，采用替羅非班聯合雙聯抗血小板治療的患者治療后1、3、7d NIHSS評分下降更顯著，且治療3個月后mRS評分下降，ADL評分上升均更顯著，說明替羅非班聯合雙聯抗血小板治療超時間窗非大血管閉塞性缺血性卒中效果更顯著，可減輕神經功能缺損，促進腦神經功能恢復，提高生活自理能力。這是由于阿司匹林聯合氯吡格雷的雙聯抗血小板治療主要是通過對中間聚集途徑的阻斷從而達到抑制血小板聚集的效果，未能夠全面覆蓋并抑制血小板聚集形成，使得患者仍然有可能會出現血小板聚集。另外給予氯吡格雷容易產生藥物抵抗的作用，且都為口服用藥，吸收較慢，對治療效果產生影響[5]。替羅非班對血小板的黏附和釋放無影響，而是對血小板聚集的最后通路進行抑制[6]，因此，對于血小板的聚集抑制更加直接和迅速，同時，替羅非班的競爭性和迅速可逆拮抗作用顯著，且停藥8h后血小板聚集即可恢復至正常水平，若在治療過程中需要逆轉抗血小板作用，替羅非班的效果更加顯著。與傳統靜脈給藥比較，持續動脈局部泵入可直達血栓處，在短時間內降低再閉塞發生的風險，給藥后40min內即可使血栓體積減小，甚至完全消除血栓，同時本文還顯示：替羅非班聯合雙聯抗血小板治療超時間窗非大血管閉塞性缺血性卒中血小板下降、尿道出血、顱內出血、牙齦出血等不良反應的發生率未顯著上升(P>0.05)，表明治療安全可靠，其原因是對血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗作用是可逆的，半衰期短，停藥后即可糾正，降低出血的風險，保證治療的安全性。

綜上所述，替羅非班聯合雙聯抗血小板治療超時間窗非大血管閉塞性進展性缺血性卒中效果更顯著，可減輕神經功能缺損，促進腦神經功能恢復，提高生活自理能力，且安全性高，值得推廣。