尿11-DH-TXB2水平檢測對急性冠脈綜合征患者阿司匹林抵抗的預測價值分析*

楊 丹 陳建娥 陳國柱

浙江省杭州市富陽區第一人民醫院檢驗科 311400

急性冠脈綜合征(ACS)主要病理基礎為冠狀動脈內不穩定的粥樣斑塊破裂或糜爛導致血小板聚集及血栓形成，從而引發心臟急性缺血綜合病征，血小板(PLT)活化在其發生和發展過程中起重要作用[1]。目前ACS患者主要通過服用阿司匹林(ASA)預防ACS，但臨床研究發現部分患者服用ASA后，不能避免血栓形成，即阿司匹林抵抗(AR)現象[2]，故早期識別AR對預防ACS至關重要。目前國內主要以血小板聚集率的測定作為AR的標準，但有一定局限性。在研究中發現[3]ASA通過乙酰化血小板中的環氧化酶-1(COX-1)來抑制血栓素的形成，血栓素A2(TXA2)主要由活化的血小板合成和釋放，而其穩定代謝產物11-脫氫—血栓素B2(11-DH-TXB2)主要隨尿液排出體外，推測尿11-DH-TXB2水平可能對ACS患者AR有診斷價值。因此本研究檢測ACS患者尿11-DH-TXB2水平，評價其對ACS患者發生AR的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取本院就診于2021年3—10月的急性綜合征患者110例(研究組)，男32例，女78例，平均年齡(58.45±12.59)歲。另選取同期來院體檢的健康者50例(對照組)，且測定前2周內未服用任何藥物。納入標準：(1)符合《急性冠脈綜合征急診快速診治指南(2019)》[4]對ACS診斷標準；(2)滿足持續服用阿司匹林(劑量為100mg)超過3個月；(3)行冠狀動脈造影。排除標準：(1)合并惡性腫瘤；(2)原發性心肌病、瓣膜性心臟病、肺源性心臟病；(3)嚴重肝腎功能不全及貧血或血液病；(4)自身免疫性疾病；(5)近期服用糖皮質激素。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標與方法

1.2.1 PAG測定：晨起抽取靜脈血4ml，經離心得到血小板富集血漿，分別以二磷酸腺苷(ADP，10μmol/L)、花生四烯酸(AA，0.5mmol/L)作聚集誘導劑，采用比濁法測定PAG(以%表示)來判斷AR，每次測定均在采血后2h內完成。儀器與試劑：R 540型血小板聚集儀(美國Chrono-log Dadebehring公司)，ADP試劑購于美國Sigma生物公司，AA試劑購于美國Cayman生物公司。

1.2.2 AR判斷[5]與分組：由ADP(10μmol/L)誘導的血小板聚集率和由AA(0.5mmol/L)誘導的PAG≥70%和20%。符合上述標準的研究組對象為AR組，其余研究組對象為AS組。

1.2.3 尿11-DH-TXB2水平檢測：AR組與AS組均留取晨尿3ml，以酶聯免疫吸附法測定尿11-DH-TXB2 水平。將尿11-DH-TXB2水平與尿肌酐(Ucr)水平相比(單位以pg/mg Ucr表示)，排除患者尿量對結果的影響。試劑盒購于武漢轉導生物科技有限公司。

1.2.4 一般資料收集：收集研究組患者的年齡、性別、吸煙史、高血壓史、2型糖尿病史，統計BMI及血脂代謝異常相關指標。

2 結果

2.1 研究組與對照組PAG、尿11-DH-TXB2結果比較 研究組的PAG、尿11-DH-TXB2均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；在研究組患者中有34例為AR，占30.91%；76例為AS，占69.09%；且AR組的PAG高于AS組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 研究組與對照組PAG測定、尿11- DH-TXB2結果比較

2.2 AR組與AS組相關資料分析 AR組的吸煙史占比、2型糖尿病史占比及尿11-DH-TXB2水平分別高于AS組，差異有統計學意義(P<0.05)；年齡、性別、高血壓史及其他生化指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 AR組與AS組一般臨床資料及相關生化指標比較

2.3 多因素Logistic回歸分析 將年齡、BMI與尿11-DH-TXB2納入Logistic多因素回歸分析，結果顯示吸煙史、2型糖尿病史與尿11-DH-TXB2均是ACS患者發生AR的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 Logistic回歸分析ACS患者發生AR的危險因素

2.4 ROC曲線分析尿11-DH-TXB2水平對ACS患者發生AR的預測價值 ROC分析顯示，尿11-DH-TXB2預測ACS患者發生AR的最佳截斷點為3 265 pg/mg Ucr，靈敏度為82.35%(28/34)，特異度為71.05%(54/76)，準確度為74.55%(82/110)，AUC為0.885，95%CI為0.715～0.958。見圖1。

圖1 尿-11-DH-TXB2預測ACS患者發生AR的ROC曲線

3 討論

ACS作為心血管系統最常見的急癥，其具有發病迅速、病死率高、預后較差等顯著特征，對患者的生命健康造成嚴重的危害[6]。ASA具有低廉價格，良好療效及安全性等特點，其作為抗血小板的有效藥物，廣泛用于心血管疾病一、二級預防。但臨床發現，部分患者出現AR現象，導致ASA達不到預期療效[7-8]。有關研究發現吸煙史、2型糖尿病史、LDL可能為ACS患者AR的獨立危險因素[9]。血小板聚集率作為測定AR的標準，可反應AR的發生情況，但其檢測成本較高應用率較低，故需尋找一種新型生物指標。

TXA2由活化的血小板合成和釋放，11-DH-TXB2作為其代謝產物隨尿液排出，因此，尿11-DH-TXB2水平測定結果可間接反映體內PAG。在本研究中，AR組與AS組比較，血小板聚集率、尿11-DH-TXB2水平均有明顯升高，差異具有統計學意義。AR組與AS組的一般臨床資料、相關生化指標及尿11-DH-TXB2水平比較中，AR組的吸煙史、2型糖尿病史及尿11-DH-TXB2水平分別高于AS組，差異有統計學意義；同時Logistic回歸分析結果顯示，吸煙史、2型糖尿病史及尿11-DH-TXB2水平均是影響ACS患者發生AR的獨立危險因素，提示尿11-DH-TXB2水平也可作為判斷ACS患者AR現象的有關因素。ROC曲線結果顯示，尿11-DH-TXB2水平檢測對ACS患者發生AR的AUC為0.885(95% CI為0.715～0.958)，表明尿11-DH-TXB2對預測ACS患者發生AR具有很高的價值。且有關研究[10]表明尿11-DH-TXB2水平對2型糖尿病患者冠狀動脈病變具有診斷價值。

綜上所述，尿11-DH-TXB2水平測定結果可間接提示病人可能存在AR，其作為影響患者發生AR的獨立危險因素，對于AR的發生有較高的預測價值，在今后的臨床工作中可通過檢測尿11-DH-TXB2水平作為AR發生的輔助判斷標準；這一方法可對急性冠脈綜合征患者阿司匹林抵抗的預測與診斷帶來重大價值，將有助于早期發現AR，及時有效治療。