替羅非班治療超時間窗急性后循環腦卒中效果及對炎性因子、凝血功能的影響

胡艷紅,袁 欣

急性缺血性腦卒中是臨床最常見的腦卒中疾病，是由于多種因素導致腦內動脈、分支動脈閉塞或狹窄，腦局部血流中斷或減少，使腦組織缺血、缺氧，誘發神經細胞變性、壞死引起的腦血管病[1-2]。其中后循環腦卒中是腦卒中臨床分型之一，具有極高的致死率及致殘率，是最為嚴重的腦卒中[3]。急性后循環缺血性腦卒中患者進行溶栓治療雖具有良好的治療效果，但由于其發病時無典型的臨床體征及復雜的表現形式，導致大多數患者就診時已經超過了最佳溶栓的時間窗，僅可進行抗血小板、降纖、擴容等治療[4-5]。國外有研究指出，替羅非班對于3～22 h時間窗內的急性缺血性腦卒中患者均具有良好的臨床療效，且安全性較高[6-7]。本研究旨在探討替羅非班對急性后循環缺血性腦卒中患者炎性因子及凝血功能的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇標準 納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中急性缺血性腦卒相關標準；經顱腦CT或MRI檢查證實為后循環腦梗死[8]；發病時間4.5～8 h；年齡40～72歲；美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)4～16分；入院前未接受過其他相關治療；患者知情并簽署同意書；臨床資料完整。排除標準：合并惡性腫瘤者；嚴重心、肝、肺等臟器功能障礙者；腦供血大動脈重度閉塞或狹窄者；90 d內使用過抗凝藥物；伴有顱內占位、蛛網膜下腔出血或腦實質內出血者；存在凝血功能障礙、血小板異常等血液疾病者；伴有嚴重精神疾病或認知功能障礙者；存在腦血管造影檢查禁忌證者。

1.2臨床資料 選取2018年9月—2020年6月我院收治的符合上述納入及排除標準的超時間窗急性后循環缺血性腦卒中114例，按治療方法分為替羅非班組和對照組各57例。2組性別、年齡等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》，并經醫院醫學倫理委員會批準。

1.3治療方法 患者均急診行全腦血管造影檢查，對照組于造影檢查結束后給予阿司匹林(江蘇平光制藥有限責任公司，國藥準字H32026317)200 mg口服,1/d，阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業股份有限公司，國藥準字H20093819)20 mg口服,1/d。替羅非班組于造影檢查結束后即刻給予替羅非班(山東新時代藥業有限公司，國藥準字H20090227)經微導管動脈給藥(微導管頭端置于責任血管的近端),起始以0.4 μg/(kg·min)泵入速度給藥30 min，后以0.1 μg/(kg·min)持續靜脈泵入48 h后加用阿司匹林100 mg及硫酸氫氯吡格雷75 mg重疊治療4 h后停止，阿托伐他汀鈣用法用量同對照組。替羅非班治療過程中不給予其他抗凝治療及抗血小板聚集治療。

1.4觀察指標

1.4.1神經功能缺損評分：于治療前、治療后7、14 d應用NIHSS評分[9]評估2組神經功能，評分范圍為0～42分，分數越高，神經系統受損越嚴重。

1.4.2日常生活能力：于治療前、治療后14、30 d應用日常生活活動能力(Barthel)指數量表[10]評估2組日常生活能力，共10個方面，總分是100分，>60分表示患者輕度需要依賴，少部分日常生活需他人照護；40～60分表示患者中度需要依賴，大部分的日常生活需要通過他人照護；≤40分表示患者重度需要依賴，全部日常生活需要通過他人照護。

1.4.3炎性因子及凝血指標：治療前、治療后14 d抽取2組晨空腹靜脈血5 ml，置于一次性抗凝管中保存，離心10 min后分離上層血清，在-80 ℃環境中保存，檢測白細胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)；治療后48 h檢測纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時間(PT)及活化部分凝血活酶時間(APTT)水平。

1.4.4影像學：治療1周復查頭顱CT,觀察是否發生腦出血，并記錄出血發生情況。

2 結果

2.1NIHSS評分變化 治療7、14 d后，2組NIHSS評分均下降，且替羅非班組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組超時間窗急性后循環缺血性腦卒中治療前后NIHSS評分比較分)

2.2炎性因子變化 治療后2組血清IL-1β、TNF-α、hs-CRP水平均較治療前降低，且替羅非班組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組超時間窗急性后循環缺血性腦卒中治療前后炎性因子水平比較

2.3凝血功能變化 治療后2組FIB水平低于治療前，且替羅非班組低于對照組(P<0.05)；治療后2組APTT、PT高于治療前，且替羅非班組高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組超時間窗急性后循環缺血性腦卒中治療前后凝血功能指標比較

2.4Barthel指數變化 治療14、30 d，2組Barthel指數均高于治療前，且替羅非班組高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組超時間窗急性后循環缺血性腦卒中治療前后Barthel指數比較

2.5安全性分析 替羅非班組發生出血7例(12.28%)，其中顱內出血4例，癥狀性顱內出血2例，全身出血1例；對照組發生出血5例(8.77%)，其中顱內出血3例，癥狀性顱內出血和全身出血各1例。2組出血發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

后循環缺血性腦卒中是一種與椎-基底動脈系統內狹窄及閉塞相關的臨床病理狀況，其主要發生在腦干和小腦后下段，是腦梗死的常見類型之一[11-12]。國內外有關急性缺血性腦卒中治療指南雖明確指出推薦發病后溶栓時間窗(3～4.5 h)內的患者進行溶栓治療，但由于受臨床體征不明顯、過窄的時間窗、運輸設施的缺乏等多種因素影響，導致多數急性后循環缺血性腦卒中患者就診時已超過溶栓時間窗，而對于超過溶栓時間窗且無顱內大血管重度狹窄僅可應用強化抗血小板聚集治療方案[13]。對于超過溶栓時間窗的急性后循環缺血性卒中的治療，目前尚無共識。

本研究結果顯示，治療7、14 d后替羅非班組NIHSS評分低于對照組；治療14 d、30 d后2組Barthel指數均較治療前升高，且替羅非班組高于對照組。與駱志堅和閔杰[14]研究結果相似，提示替羅非班治療急性后循環缺血性腦卒中臨床療效確切，可明顯促進神經功能恢復，提高日常生活能力，改善預后。

研究表明，炎癥反應在急性缺血性腦卒中發病中起重要作用[15-16]。hs-CRP是肝臟細胞合成的一種蛋白質,可刺激IL-1β、TNF-α等炎性細胞因子的過度表達，參與相關急性缺血性卒中的病理生理過程。TNF-α是一種可調節細胞增殖、細胞死亡、免疫和代謝的多向分子，當腦部缺血以后可在局部形成炎癥聚集，參與缺血性腦卒中的發生發展過程。IL-1β為重要的致炎因子之一，可使內皮細胞與白細胞黏附，促進神經毒素的釋放及加重炎癥反應。本研究結果顯示，治療14 d后替羅非班組IL-1β、TNF-α、hs-CRP水平低于對照組，提示替羅非班治療急性后循環缺血性腦卒中可有效抑制機體炎癥反應，在促進腦血流恢復的同時可改善神經功能。

研究表明，血漿黏度及動脈粥樣硬化是導致缺血性腦卒中的關鍵因素，同時血漿黏度升高是導致神經元損傷的重要因素[17-18]，故有效改善機體血液高凝狀態對缺血性腦卒中具有積極意義。本研究結果顯示，治療后2組FIB水平較治療前降低，APTT、PT較治療前升高，且替羅非班組優于對照組，提示替羅非班治療急性后循環缺血性腦卒中可有效改善血液高凝狀態、抑制血小板聚集、預防血栓形成。

綜上所述，替羅非班可有效提高超時間窗急性后循環缺血性腦卒中臨床療效，減輕機體炎癥反應，改善機體凝血功能，提高患者日常生活能力，且具有較高的安全性，不增加出血風險，可使超時間窗急性后循環缺血性腦卒中患者從中受益。