聚乙二醇干擾素α-2a聯合復方阿嗪米特腸溶片對慢性乙型肝炎纖維化療效及血清Th1/Th2水平的影響

王 贇,蔡 丹,龔宇蓉,邱明科

肝纖維化是肝炎進展為肝硬化的病理基礎和必經階段。研究證實，抗病毒治療能夠逆轉肝臟纖維化、減輕炎癥，延長生存時間[1-2]。聚乙二醇干擾素α-2a可通過直接抗病毒作用和調節免疫系統的機制，在病毒基因復制、表達等多個環節發揮抗病毒作用[3]。復方阿嗪米特腸溶片可增加膽汁的液體量和膽汁中固體成分含量。研究顯示，肝臟損傷可導致膽汁酸代謝障礙，而高膽汁酸水平又可加重肝臟損傷，形成惡性循環[4]。本研究回顧性分析復方阿嗪米特腸溶片對慢性乙型肝炎纖維化的療效。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取我院2018年1月—2019年6月收治的慢性乙型肝炎纖維化120例。納入標準：患者完善相關檢查后確診，診斷標準符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[5]；暫未接受抗病毒治療；乙型肝炎E抗原(HBeAg)、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)均為陽性，HBV-DNA>105 copies/ml；丙氨酸轉氨酶(ALT)超過正常上限2～10倍，肝纖維化指標：透明質酸酶(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)中至少2項異常；患者知情本研究內容并簽署知情同意書。排除標準：合并人類免疫缺陷病毒(HIV)感染或其他肝臟疾?。缓喜⑵渌蓪е赂卫w維化指標異常的疾?。挥斜狙芯克盟幬锸褂媒苫驘o法耐受者；妊娠或哺乳期患者；合并精神系統疾病，無法遵醫囑治療的患者。本研究經我院醫學倫理委員會審核后批準。按照治療方法分為觀察組和對照組，每組60例。2組性別、年齡等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 2組均予復方甘草酸苷片(日本米諾發源制藥株式會社，批準文號：H20080182)75 mg口服,3/d；恩替卡韋(海南中和藥業有限公司,批準文號：國藥準字H20100065)0.5 mg口服，1/d；并根據患者具體情況予以營養支持和免疫調節劑。對照組在此基礎上予以聚乙二醇干擾素α-2a(F.Hoffmann-La Roche Ltd, 批準文號：注冊證號BS20040007)180 μg皮下注射，每周1次。觀察組在對照組基礎上加用復方阿嗪米特腸溶片(揚州一洋制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20000232)75 mg餐前口服,3/d。2組均連續治療12個月。

1.3觀察指標 分別于治療前后檢測肝功能、肝纖維化指標及Th1/Th2細胞因子水平。肝功能指標包括ALT、天冬氨酸轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBiL)、白蛋白(ALB)；肝纖維化指標包括HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C。Th1細胞因子包括干擾素-γ(IFN-γ)、白細胞介素-2(IL-2)，Th2細胞因子包括IL-4、IL-10。治療期間隨訪藥物相關不良反應發生情況。

2 結果

2.1肝功能指標 治療后，2組ALT、AST、TBiL均較治療前下降，ALB較治療前升高(P<0.05)；治療后，觀察組ALT、AST、TBiL均低于對照組，ALB高于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 2組慢性乙型肝炎纖維化治療前后肝功能指標變化情況

2.2肝纖維化指標 治療后，2組HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 2組慢性乙型肝炎纖維化治療前后肝纖維化指標變化情況

2.3Th1/Th2細胞因子水平 治療后，2組IFN-γ、IL-2高于治療前，IL-4、IL-10低于治療前(P<0.05)。觀察組治療后IFN-γ、IL-2高于對照組，IL-4、IL-10低于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 2組慢性乙型肝炎纖維化治療前后Th1/Th2細胞因子水平變化

2.4不良反應 治療過程中，觀察組發生不良反應6例(10.00%)，其中發熱和消化道不適各3例；對照組發生不良反應7例(11.67%)，其中發熱4例，消化道不適3例。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組經對癥治療后癥狀均緩解，未影響治療。

3 討論

肝纖維化是由于肝損傷因素的長期反復作用，使肝臟彌漫性細胞外基質和肝內結締組織過度增生而導致的病理變化，是肝硬化形成的病理基礎。乙型肝炎病毒對肝臟的損傷作用包括直接損傷和繼發性免疫損傷[6]。其中，Th1/Th2細胞在繼發性免疫損傷和肝纖維化進程中發揮重要作用。Th1細胞主要分泌IFN-γ、IL-2，可介導細胞免疫，能夠增強抗原遞呈細胞功能，促進吞噬細胞對抗原-抗體免疫復合物和異物的清除[7]，從而抑制肝星狀細胞的活化，還能夠直接抑制肝星狀細胞的增殖和膠原蛋白的合成[8]，而肝星狀細胞的激活可導致細胞外基質分泌細胞與免疫細胞的相互作用，促進肝纖維化進程[9]。Th2細胞主要分泌IL-4、IL-10，可促進組織的損傷修復和細胞外基質沉積，并通過IL-4R鏈STAT6信號途徑發揮促進膠原合成和纖維化的作用[10]。聚乙二醇干擾素α-2a可抑制乙型肝炎病毒增殖和復制，從而阻斷病毒對肝臟的損傷，相關研究報道其具有較好的抗病毒效果[11]。本研究結果顯示，對照組治療后肝功能指標、肝纖維化指標均得到改善，提示聚乙二醇干擾素α-2a可有效減輕肝臟損傷和控制肝纖維化進程。IFN-γ、IL-2主要發揮抗肝纖維化作用，而IL-4、IL-10發揮促肝纖維化作用。本研究結果顯示，對照組治療后IFN-γ、IL-2較治療前升高，IL-4、IL-10較治療前降低。提示聚乙二醇干擾素α-2a能有效改善慢性乙型肝炎纖維化患者的免疫狀態，從而控制肝纖維化進程。

研究顯示，膽汁酸進入肝細胞可抑制線粒體氧化磷酸化作用，影響細胞能量代謝，從而導致肝細胞凋亡[12]，且膽汁酸還可促發炎癥反應，加重肝纖維化進程[13]。肝臟的病理狀態可導致膽汁酸代謝障礙，主要表現為血清膽汁酸水平升高和組成比例失衡[14]。膽汁酸的代謝異?？赏ㄟ^損傷肝細胞功能、調節免疫狀態、影響腸道菌群等機制促進肝病進展。WANG等[15]認為，血清膽汁酸水平還可有效反映肝功能惡化程度和肝硬化進展。本研究結果顯示，觀察組治療后肝功能、肝纖維化指標、Th1/Th2細胞因子水平改善效果均優于對照組。分析原因：復方阿嗪米特腸溶片可增加膽汁在腸道中的排泄，從而減輕高血清膽汁酸水平對肝臟的損傷。另外，本研究結果顯示，聯合應用復方阿嗪米特腸溶片并不會增加藥物相關不良反應的發生。

綜上所述，聚乙二醇干擾素α-2a聯合復方阿嗪米特腸溶片能夠調節慢性乙型肝炎纖維化患者的免疫狀態，糾正Th1/Th2細胞因子失衡，能夠有效改善患者的肝功能、控制肝纖維化進程，且安全性高。