內皮抑素、凝血酶敏感蛋白-1表達與慢性蕁麻疹患者并發血管性水腫相關性及臨床意義

周美聯,盧 彬

慢性蕁麻疹指風團每天發作或間歇發作>6周，病因復雜，以皮膚、黏膜小血管擴張及滲透性增加等為主要病理表現，可并發血管性水腫，增加呼吸困難、窒息等發生概率，因此早期評估患者并發血管性水腫的風險意義重大[1]。內皮抑素(ES)為內源性血管生成抑制劑，對微血管內皮細胞遷移具有特異性抑制作用，并能抑制皮膚、黏膜血管擴張與毛細血管滲透性增加[2]。凝血酶敏感蛋白-1(TSP-1)能誘導血管內皮細胞凋亡，被視為血管生成抑制因子，可降低血管通透性[3]。因此推測ES、TSP-1與慢性蕁麻疹患者并發血管性水腫有關，但現階段關于這方面的研究較少。本研究探討ES、TSP-1表達與慢性蕁麻疹患者并發血管性水腫相關性及臨床意義，以期為臨床早期評估血管性水腫、病情嚴重程度等提供參考。現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年8月—2021年8月我院收治的慢性蕁麻疹118例。納入標準：符合慢性蕁麻疹診斷標準[1]；入組前2周無相關治療史；自愿加入。排除標準：濕疹、特應性皮炎者；伴有嚴重內科系統疾病者；感染、昆蟲叮咬等其他原因引起的血管性水腫者；癌癥患者；合并急性疾病，生命體征不平穩者；遺傳性血管性水腫者。并發血管性水腫診斷標準[1]：慢性蕁麻疹患者；突然發作、真皮深層與皮下組織水腫；常累及黏膜組織。根據是否并發血管性水腫分為發生組54例和未發生組64例。2組年齡、性別、合并疾病等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲醫院倫理委員會審核通過，患者及家屬充分知情，自愿簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1ES、TSP-1檢測：入院時采集患者肘靜脈血5 ml，12 000×g離心10 min，分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測ES、TSP-1水平，分別設標準孔、空白孔、待測樣品孔，加入待測樣品或標準品后，每孔中加入100 μl生物素化抗體工作液和酶結合物工作液，并加90 μl顯色劑，加50 μl終止液，即刻用酶標儀測量各孔450 nm光密度。

1.2.2活動度評估：采用7日蕁麻疹活動度評分(UAS7)[4]評估慢性蕁麻疹的活動度，包括風團數目、瘙癢程度，每日分值范圍0～6分，7 d連續最高分為42分，分值越高，病情越嚴重；采用血管性水腫活動度評分(AAS)[5]評估血管性水腫情況，包括身體不適、對外觀影響、持續時間、對日常活動影響、總體嚴重程度，每個因素評分0～3分，每日分值范圍0～15分，每周最高分為105分，分值越高，血管性水腫越嚴重。

1.3觀察指標 比較2組ES、TSP-1、UAS7評分、AAS評分。分析ES、TSP-1間及與UAS7評分、AAS評分關系。分析并發血管性水腫的相關影響因素。分析ES、TSP-1及聯合預測并發血管性水腫的價值。

2 結果

2.1ES、TSP-1及UAS7、AAS評分 發生組ES、TSP-1水平低于未發生組，UAS7、AAS評分高于未發生組(P<0.01)。見表1。

表1 2組慢性蕁麻疹ES、TSP-1及UAS7、AAS評分比較

2.2ES、TSP-1間關系 Pearson相關分析顯示，ES與TSP-1呈正相關(r=0.560，P<0.001)。

2.3ES、TSP-1與UAS7評分、AAS評分關系 Pearson相關分析顯示，ES與UAS7評分、AAS評分呈負相關(r=-0.643、-0.560，P<0.001)，TSP-1與UAS7評分、AAS評分呈負相關(r=-0.577、-0.500，P<0.001)。

2.4慢性蕁麻疹發生血管性水腫的多因素Logistic回歸分析 由于ES、TSP-1與UAS7評分、AAS評分具有相關性，且多重共線性分析發現，方差膨脹因子=6，存在多重共線性問題，故手動移除UAS7評分、AAS評分；以是否并發血管性水腫為因變量，賦值:否=0，是=1，應用多因素Logistic回歸分析顯示，ES、TSP-1均與血管性水腫的發生顯著相關(P<0.01)。見表2。

表2 影響慢性蕁麻疹發生血管性水腫的多因素Logistic回歸分析

2.5ES、TSP-1預測慢性蕁麻疹并發血管性水腫的ROC曲線 以發生組各指標作為陽性樣本數據，以未發生組各指標作為陰性樣本數據，繪制ROC曲線顯示，ES聯合TSP-1預測并發血管性水腫的AUC大于單一ES、TSP-1檢測(P<0.01)，見表3。

表3 ES、TSP-1對慢性蕁麻疹并發血管性水腫的預測效能

3 討論

血管性水腫作為慢性蕁麻疹一種并發癥，發生率高達50%，不僅會加重病情，增加臨床治療難度，且當伴有喉頭水腫時，可導致胸悶、呼吸困難，甚至窒息，因此研究血管性水腫發生的相關機制，早期預測其發生風險是必要的[6]。

研究發現，慢性蕁麻疹患者血清中血管內皮生長因子濃度升高，并通過作用于血管內皮細胞遷移、增殖、促血管生成等作用，引起皮膚血管通透性增加，導致風團與血管水腫[7]。ES作為血管活性介質，可直接作用于血管內皮細胞，誘導其凋亡，并能抑制細胞外基質降解，減少血管內皮生長因子合成分泌[8-9]。本研究結果顯示，與未并發血管性水腫患者比較，并發血管性水腫患者ES水平明顯降低，是血管性水腫發生的相關獨立影響因素，提示ES可作為預測慢性蕁麻疹患者并發血管性水腫的標志物。張學玲等[10]報道，治療后病情明顯改善者外周血ES高于無明顯改善者，佐證了ES在慢性蕁麻疹病情進展中所起的作用。分析其原因，高水平ES能有效抑制血管內皮生長因子的血管活性作用及其介導的血管通透性增加、血管擴張、皮膚黏膜水腫等，所以可評估血管性水腫的發生與患者病情。本研究結果顯示，ES與UAS7評分、AAS評分呈負相關，即ES越低，慢性蕁麻疹與血管性水腫活動度越高，故推測采用相關藥物靶向ES，增加其表達，可能成為防治慢性蕁麻疹及血管性水腫的一個新靶點。

TSP-1除抑制血管新生和細胞基質降解外，還能破壞血管內皮細胞間的連接，阻礙其介導的風團與血管擴張效應[11-12]。孫田等[13]報道，慢性蕁麻疹患者治療后TSP-1高于治療前，并與風團、瘙癢癥狀體征的緩解有關，提示TSP-1在慢性蕁麻疹病情進展中起到重要作用。本研究結果顯示，發生組TSP-1低于未發生組，與血管性水腫的發生顯著相關，其原因與TSP-1對血管內皮間連接、血管內皮生長因子的抑制作用有關。TSP-1與UAS7評分、AAS評分呈負相關，可反映慢性蕁麻疹患者病情與血管性水腫的活動度。同時本研究還發現，ES與TSP-1呈正相關，表明ES、TSP-1能相互影響，共同參與慢性蕁麻疹的發病與病情進展，但遺憾的是，關于二者相互影響的詳細機制尚不明確，仍需后續報道的論證。

ROC曲線分析顯示，ES預測并發血管性水腫的AUC為0.783，TSP-1預測并發血管性水腫的AUC為0.762，單獨應用時，因AUC均小于0.8，預測價值有限，而ES聯合TSP-1預測并發血管性水腫的AUC為0.856，較單獨ES、TSP-1明顯升高，因此建議臨床聯合檢測ES、TSP-1對患者并發血管性水腫的風險進行預測，其預測敏感度達90.74%，特異度為68.75%，呈現出較高的應用價值，能為臨床干預提供參考依據。

綜上，ES、TSP-1表達與慢性蕁麻疹患者并發血管性水腫有關，并與患者病情活動度有關，聯合檢測可作為預測并發血管性水腫的有效方案。