終末期腎病腎性貧血患者甲狀旁腺激素水平及臨床意義

張東偉，于 源，鄧啟磊

終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)是各種原發(fā)和繼發(fā)性慢性腎臟疾病發(fā)展的終末階段[1]。ESRD患者不僅遭受著腎病本身的折磨還同時承受著并發(fā)癥對機體帶來的不利影響，嚴重的并發(fā)癥甚至造成患者死亡[2]。腎性貧血作為ESRD較常見的并發(fā)癥之一，目前認為主要與腎功能損傷和全段甲狀旁腺激素(iPTH)的異常有關(guān)[3]。因疾病進一步發(fā)展，患者血肌酐(Scr)和血尿素(BUN)水平出現(xiàn)不同程度的升高[4]，導致ESRD患者腎小球濾過率嚴重下降，促進甲狀旁腺激素(PTH)分泌增加，出現(xiàn)鈣磷代謝障礙，同時iPTH在調(diào)節(jié)血鈣的同時可以升高紅細胞內(nèi)鈣離子濃度，使紅細胞內(nèi)鈣離子超載，進一步導致紅細胞的細胞膜滲透脆性增加而導致貧血；且隨腎功能損傷的加劇，腎臟1-α羥化酶的活性受到抑制同時拮抗1,25-二羥基維生素D3對PTH的抑制作用減弱，進一步促進iPTH的釋放[5]；另外骨外組織在iPTH作用下可以釋放腫瘤壞死因子并增強血小板源性生長因子的作用，導致骨髓纖維化抑制紅細胞的生成，iPTH還可抑制骨髓內(nèi)紅系祖細胞進而導致紅細胞數(shù)量減少[6]。目前臨床對于ESRD腎性貧血的進展多通過臨床貧血癥狀和監(jiān)測患者血液相關(guān)指標進行判斷，但在ESRD的早期腎性貧血癥狀并不明顯，常會延誤時機，導致病情進展，造成不良預(yù)后[7]。因此對ESRD腎性貧血進行及時診斷能夠延緩疾病進展，避免貧血進一步加重對患者預(yù)后造成不利影響。本研究分析ESRD腎性貧血患者PTH的表達及與貧血程度的關(guān)系，旨在為臨床早期診斷識別提供依據(jù)?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2019年6月—2021年1月我院收治的ESRD腎性貧血102例作為觀察組。診斷標準：經(jīng)臨床癥狀和實驗室檢查確診為ESRD腎性貧血患者[8]。納入標準：符合上述診斷標準；無其他嚴重并發(fā)癥；無導致貧血的其他系統(tǒng)疾?。晃唇邮芷渌に刂委?。排除標準：嚴重感染或代謝性疾?。唤肽陜?nèi)有出血史或輸血史。選擇同期收治的慢性腎病貧血100例作為對照組。2組性別、年齡等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清iPTH含量：采集患者晨起空腹靜脈血3 ml，將血標本置于自動血液離心機[翊諾科技(上海)有限公司，TD4X]以3000 r/min離心處理15 min分離血清，使用人PTH酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑盒(深圳子科生物科技有限公司，型號96T)測定血清iPTH含量。

1.2.2化學發(fā)光分析法測定血紅蛋白(Hb)、血清鈣、Scr和BUN的含量:采集患者血液經(jīng)過離心處理取血清后使用奧森多全自動生化分析儀(上海三崴醫(yī)療設(shè)備有限公司，國械注進20173406577)測定患者Hb、血清鈣、Scr和BUN的含量。

2 結(jié)果

2.1血清iPTH、鈣、Hb、Scr、BUN含量 觀察組血清iPTH、鈣、Scr、BUN較對照組升高，Hb較對照組降低(P<0.01)。見表1。

表1 2組血清學相關(guān)指標水平比較

2.2不同程度ESRD腎性貧血患者血清iPTH、鈣、Hb、Scr、BUN的含量 重度組血清iPTH、鈣、Scr、BUN較輕、中度組升高，且Hb較輕、中度組降低(P<0.01)。見表2。

表2 不同程度ESRD腎性貧血患者血清iPTH、鈣、Hb、Scr、BUN含量比較

2.3血清iPTH含量與Scr、BUN及Hb的關(guān)系 Speraman等級相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清iPTH與Scr、BUN呈正相關(guān)(r=0.591、0.643，P<0.01)，與Hb呈負相關(guān)(r=-0.482，P<0.01)。

2.4血清iPTH預(yù)測ESRD腎性貧血程度的ROC曲線分析 ROC曲線分析顯示，iPTH指導ESRD腎性貧血不同程度鑒別診斷時，約登指數(shù)為0.776，對應(yīng)最佳截斷值為327.18 pmol/L，曲線下面積(AUC)為0.842，敏感度、特異度分別為93.85%、83.78%。

3 討論

慢性腎臟疾病患者貧血的發(fā)病率高達60%，且隨著腎功能損傷進一步發(fā)展，ESRD患者貧血的發(fā)生率也越來越高[9-11]。Scr含量明顯升高說明腎小球濾過率下降，研究表明用Scr含量推斷腎小球濾過功能具有較高的特異度和敏感度[12]。BUN與腎小球濾過功能有一定關(guān)聯(lián)，但會受到多方面因素影響，因此并不能單獨作為直接判定腎小球濾過功能的指標，故而同時監(jiān)測Scr和BUN能夠反映腎小球濾過功能和腎功能損傷情況[13]。隨著腎功能損傷的加劇，腎小球濾過功能進一步下降，甲狀旁腺對機體鈣磷失衡產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)進一步促進iPTH分泌的釋放；此外，腎小球濾過功能下降使體內(nèi)酸性物質(zhì)蓄積可以拮抗1，25-二羥基維生素D3在信使核糖核酸中對iPTH的抑制作用，使iPTH含量進一步增加[14]；另外iPTH可以通過刺激鈣離子通路進而影響鈣分布，導致腎小管對鈣離子的重吸收，影響磷酸的排泄，使血清鈣含量增加[15]。隨著疾病進展和iPTH釋放增多，腫瘤壞死因子分泌增加，促進骨髓纖維化影響紅細胞功能，使患者出現(xiàn)貧血[16]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組血清iPTH、鈣、Scr、BUN較對照組升高，且Hb較對照組降低，且重度貧血ESRD患者血清iPTH、鈣、Scr、BUN較輕、中度組升高，Hb較其降低，提示ESRD患者出現(xiàn)腎性貧血與血清iPTH、鈣、Scr、BUN含量的變化有關(guān)。分析原因為隨著疾病進展，腎損傷加劇導致Scr和BUN水平進一步升高，PTH分泌增加，異常分泌的iPTH可以影響鈣離子分布，而鈣在細胞膜外的移動受電壓依賴性鈣離子通道的調(diào)控，iPTH通過刺激上述通道影響鈣的正常分布使細胞內(nèi)鈣離子增加，高濃度鈣使膜骨架蛋白降解，使得膜結(jié)構(gòu)重排，磷脂酰絲氨酸外翻，使薄膜的穩(wěn)定性和完整性受到影響，縮短紅細胞的壽命加重患者貧血癥狀，導致Hb下降[17]。

另外，本研究結(jié)果還表明，iPTH與Scr和BUN呈正相關(guān)，與Hb呈負相關(guān)，且經(jīng)ROC曲線分析iPTH指導ESRD患者有無腎性貧血及貧血嚴重程度分級擁有較高的效能，說明隨著腎損傷加劇，患者iPTH進一步升高，Hb呈現(xiàn)下降趨勢，患者貧血嚴重程度加劇，提示iPTH不僅可以用作鑒別ESRD有無腎性貧血的指標，還能夠作為區(qū)分輕、中度與重度貧血的指標。分析原因為Hb是目前臨床用于診斷貧血程度的重要指標[18]，但在ESRD早期，Hb可能沒有明顯的變化故而對于患者是否出現(xiàn)貧血缺乏準確判斷，隨著腎損傷加劇，腎小球濾過率明顯下降而引起鈣磷排泄不良、酸性代謝物質(zhì)潴留可以抑制腎臟1-α羥化酶的生物活性，同時拮抗了1,25-二羥基維生素D3在信使核糖核酸水平對iPTH的抑制作用，因此iPTH在ESRD早期即可快速升高，故可以用iPTH用來鑒別診斷ESRD患者有無腎性貧血。iPTH導致患者出現(xiàn)貧血的原因：一方面，iPTH通過增加胞內(nèi)鈣促使紅細胞凋亡，加重貧血，另外，其還可以通過分子途徑促使骨髓出現(xiàn)纖維化，改變造血微環(huán)境的同時阻礙造血干細胞正常的活化程序，在iPTH刺激下，人類骨髓紅細胞集落形成受到抑制，其通過激活細胞表面的電壓依賴通道增加陽離子內(nèi)流，進一步提高紅細胞膜滲透脆性，產(chǎn)生溶血而加重患者貧血反應(yīng)；另一方面，紅細胞表面存在一種骨化三醇受體，當iPTH濃度增加時可以抑制此受體的活性，同時活性維生素D缺乏表現(xiàn)為促紅細胞生成素減少[19]，因此iPTH也可以造成促紅細胞生成素的減少，導致貧血加重。因此iPTH可以用來指導腎性貧血的嚴重程度。

綜上所述，隨著腎功能減退，iPTH含量明顯增高使血清鈣增加導致Hb含量降低，進而加重ESRD腎性貧血程度，且iPTH在腎性貧血嚴重程度方面具有較高診斷效能。