miR-182、miR-136-5p表達與局部晚期口腔鱗癌患者TPF誘導(dǎo)化療療效的相關(guān)性分析

王新娟 李 宏 谷 峰

口腔癌是一種宿主易感性與多病因相互作用的一種多過程疾病。飲食、遺傳是導(dǎo)致口腔癌重要原因[1-2]。口腔鱗癌是其主要類型，臨床常見。雖然最近幾年口腔鱗癌治療效果得到提升，但是其發(fā)病率和死亡率仍然較高[3]。根據(jù)以往數(shù)據(jù)顯示[4]，口腔鱗癌會導(dǎo)致患者吞咽困難、語言障障礙、面容受損等。隨著病情推移腫瘤擴散和轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致患者死亡。口腔鱗癌發(fā)生機制尚未完全明確，與基因、環(huán)境等因素有關(guān)。隨著分子研究不斷進展，miR-182、miR-136-5p在惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展中起到重要作用，但在口腔癌中作用尚未完全明確。本文選擇醫(yī)院2019年1月～2021年1月診治的局部晚期口腔鱗癌患者作為研究對象，分析miR-182、miR-136-5p與其治療效果的關(guān)系，現(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2019年1月～2021年1月診治的局部晚期口腔鱗癌患者76例，將其納入病例組。病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2020年全國口腔頜面-頭頸腫瘤學(xué)術(shù)大會暨中華口腔醫(yī)學(xué)會口腔頜面-頭頸腫瘤專業(yè)委員會學(xué)術(shù)年會[5]制定的口腔癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②局部晚期患者；③病理證實為口腔鱗癌的患者；④TPF誘導(dǎo)化療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤的患者；②妊娠期、哺乳期患者；③對化療藥物過敏的患者；④抑郁癥患者；⑤化療視野皮膚破損的患者。另于同期選擇體檢健康的受試者76例，將其納入對照組。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：18歲以上患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期、哺乳期和精神疾病患者。

1.2 方法

臨床病理特征：問卷調(diào)查患者的年齡、性別、分期、腫瘤部位、臨床分級、病理分化程度、吸煙史和飲酒史。miR-182、miR-136-5p表達檢查：治療前使用細針穿刺獲得組織病理，石蠟包埋，緩沖液沖洗，進行染色，蘇木精復(fù)染，應(yīng)用免疫組化法檢查miR-182、miR-136-5p陽性情況。在400倍顯微鏡下觀察5個視野內(nèi)腫瘤細胞。陽性標(biāo)準(zhǔn)：陽性細胞占腫瘤細胞的5%及以上。預(yù)后:患者使用TPF誘導(dǎo)化療治療，隨訪1年，統(tǒng)計其預(yù)后生存時間。

1.3 方法

分析比較局部晚期口腔鱗癌患者miR-182、miR-136-5p表達情況，并探討與病理特征和預(yù)后的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 局部晚期口腔鱗癌患者miR-182、miR-136-5p陽性表達情況比較

病例組患者miR-182陽性表達率低于對照組(P<0.05)，miR-136-5p陽性表達率高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 局部晚期口腔鱗癌患者miR-182、miR-136-5p陽性表達情況比較(例,%)

2.2 miR-182、miR-136-5p陽性表達與病例組患者病理特征的關(guān)系

分析發(fā)現(xiàn)，miR-182、miR-136-5p陽性表達情況與患者年齡、腫瘤部位、分期、分級、吸煙和飲酒有關(guān)(P<0.05)，見表2。

表2 miR-182、miR-136-5p陽性表達與病例組患者病理特征的關(guān)系分析/例

2.3 miR-182、miR-136-5p表達與預(yù)后的關(guān)系分析

miR-182陽性表達患者生存時間為10.25個月，陰性表達患者生存時間為5.68個月。miR-136-5p陽性表達患者生存時間為6.57個月，陰性表達患者生存時間為9.97個月。miR-182陽性表達與預(yù)后呈正相關(guān)(P<0.05)，miR-136-5p陽性表達與預(yù)后呈負相關(guān)(P<0.05)，見圖1～圖2。

圖1 miR-182表達與預(yù)后的關(guān)系

圖2 miR-136-5p表達與預(yù)后的關(guān)系

3 討論

口腔鱗癌是口腔頜面部最常見的惡性腫瘤，占全部口腔惡性腫瘤的90% 以上，好發(fā)牙齦、面頰[6-7]。既往數(shù)據(jù)顯示[8]，牙齦口腔鱗癌曾占口腔癌首位，但最近幾年有下降。男性患病率高于女性率，且中老年人群患病率最高[9-10]。這可能與男性喜愛吸煙和飲酒、義齒使用不當(dāng)有關(guān)。早期口腔鱗癌癥狀不典型，以牙齦紅腫、潰瘍和出血為主，容易誤診為牙周疾病，使得患者延遲就診或誤診，影響預(yù)后[11-13]。晚期口腔鱗癌患者容易侵襲頜骨，早期以手術(shù)治療為主，晚期以化療為主[14-15]。多西他賽、順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案(TPF方案)誘導(dǎo)化療在抑制惡性腫瘤增長[16]，延長患者生存時間上有顯著價值。但TPF方案療效受多種因素影響，包括腫瘤分期、轉(zhuǎn)移和浸潤能力等。李冠睿等[17]研究發(fā)現(xiàn)，口腔癌中多種miR存在表達異常，可能影響腫瘤發(fā)生和發(fā)展。通過檢測口腔癌中miR表達情況或能揭示口腔癌的發(fā)生機制。miR-182是一種與腫瘤相關(guān)的microRNA，在很多腫瘤中存在表達異常，既有抑制功能，又有促癌功能，但在口腔癌中表達尚未完全明確。miR-136-5p參與惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展，其表達情況與患者年齡、分期等相關(guān)。

口腔鱗癌早期出現(xiàn)腫瘤細胞一般浸潤在牙槽突和頜骨，會導(dǎo)致牙齒松動甚至脫落。腫瘤進一步發(fā)展，向后擴散達到磨牙區(qū)和咽部，會引起張口困難[18-19]。牙齦鱗狀細胞癌可能會發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。及早治療和診斷對患者預(yù)后直接相關(guān)。晚期患者更容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，預(yù)后較差。鱗狀細胞對化療中度敏感，造成骨性壞死，給與患者造成極大痛苦[20-21]。本文研究發(fā)現(xiàn)，口腔鱗癌患者miR-182陽性表達18.42%、miR-136-5p陽性表達95.89%。分析患者臨床病理特征發(fā)現(xiàn)，miR-182在年齡≤60歲、腫瘤位于頰部、無吸煙和飲酒的患者中陽性表達高，而miR-136-5p在>60歲、腫瘤位于舌部、Ⅲ～Ⅳ期、Ⅲ級、吸煙和飲酒患者中陽性高表達。miR-182陽性表達與預(yù)后呈正相關(guān)(P<0.05)，miR-136-5p陽性表達與預(yù)后呈負相關(guān)(P<0.05)。miR在很多腫瘤中均有表達，很多miR在同腫瘤中表現(xiàn)為抑癌因子或致癌因子，其疾病不同，作用不同。miR-182具有抑制腫瘤細胞增殖的作用。這種抑制作用表現(xiàn)在口腔癌中，但具體作用機制不明確，其表達有利于治療預(yù)后。miR-136區(qū)域的基因廣泛存在于人體角化細胞中，在惡性腫瘤中表現(xiàn)為缺失或增多狀態(tài)。口腔癌患者miR-136-5p表現(xiàn)為增殖狀態(tài)，其陽性表達情況多，說明上調(diào)miR-136-5p能促進鱗狀細胞癌細胞分化，進而促進疾病分期和分級，這與本文研究結(jié)果一致。高分期、分級、吸煙和飲酒的口腔鱗癌患者miR-136-5p陽性表達高，提示miR-136-5p高表達與腫瘤分期和分級有關(guān)，也與不良飲食習(xí)慣中吸煙和飲酒有關(guān)。吸煙和飲酒會增加疾病發(fā)生，是很多惡性腫瘤的風(fēng)險因素。分析原因是miR-136-5p能通過激活Notch homolog1(Notch1)和 Sirtuin-6(SIRT6)的轉(zhuǎn)錄和翻譯，形成一套反饋調(diào)節(jié)痛苦，促進腫瘤細胞周期發(fā)展。晚期口腔鱗癌患者預(yù)后較差，已錯失了最佳手術(shù)時機，需要其他治療方案如化療進行治療，儀延長患者生存時間，提升預(yù)后。miR-182陽性低表達，而miR-136-5p陽性表達會促使口腔腫瘤細胞快速增殖，增強腫瘤的侵襲和浸潤能力，繼而影響腫瘤治療效果。

綜上所述，miR-182、miR-136-5p表達與局部晚期口腔鱗癌患者TPF誘導(dǎo)化療療效關(guān)系密切，miR-182和 miR-136-5p高表達對預(yù)后影響不同，其中miR-182高表達，miR-136-5p低表達有利于預(yù)后。