氯氮平與阿托伐他汀鈣片合用致橫紋肌溶解1例*

王 康，張 川，朱朝江，張建偉，陳文婷,魏高輝,王旭開(kāi)△

(重慶市九龍坡區(qū)第二人民醫(yī)院:1.心內(nèi)科；2.神經(jīng)內(nèi)科 400052)

橫紋肌溶解(rhabdomyolysis,RM)是指由運(yùn)動(dòng)、擠壓、藥物等多種原因所致橫紋肌損傷，使得肌酸激酶、肌紅蛋白等進(jìn)人體血液循環(huán)，引起身體內(nèi)環(huán)境紊亂，甚至急性腎衰竭 (acute renal failure,ARF)的1組臨床綜合征[1-2]。本研究報(bào)道筆者收治的1例RM患者，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)、信息進(jìn)行復(fù)習(xí)，以提高對(duì)該病診斷能力，增加臨床上對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，使臨床醫(yī)生能對(duì) RM 做到早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療。

1 臨床資料

患者，男，57歲，因“頭昏、四肢乏力3 h”于2021年2月1日入院，3 h前患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭昏伴雙下肢乏力，跌倒在地，無(wú)肌肉疼痛、言語(yǔ)不清、四肢抽搐、暈厥、黑曚等不適。40年精神分裂異常病史，長(zhǎng)期服用氯丙嗪50 mg 1次/晚，氯氮平25 mg 1次/晚。 查體：四肢肌力正常。檢查：心臟超聲正常。血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC) 11.36×109/L,血紅蛋白(HGB)155 g/L,血小板(PLT)243×109/L。心肌酶譜：肌酸激酶(CK)475 U/L，磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)36 U/L，乳酸脫氫酶(LDH)285 U/L。肌酐(CRE) 106.16 μmol/L。尿常規(guī)：尿蛋白(-)，隱血(-)。甲狀腺功能6項(xiàng)正常。糖化血紅蛋白6.0%。2020年10月于本院行顱腦CT血管造影(CTA)檢查示：左側(cè)椎動(dòng)脈顱內(nèi)段部分明顯狹窄，長(zhǎng)度約2.5 cm，狹窄約84%。

入院診斷為：(1)左側(cè)椎動(dòng)脈狹窄；(2)頸動(dòng)脈硬化；(3)精神分裂癥?？紤]頸動(dòng)脈硬化及椎動(dòng)脈狹窄，予以阿托伐他汀鈣片20 mg 1次/晚，同時(shí)繼續(xù)原抗精神分裂癥藥物治療?；颊哂谥委煹?天雙下肢肌肉乏力加重，無(wú)肌肉疼痛。追問(wèn)患者家屬及查看患者藥盒，經(jīng)詳細(xì)調(diào)查得知患者自行加服阿托伐他汀鈣片20 mg 3次/天，共服用3 d。立即(2021年2月4日)予以復(fù)查心肌酶譜：CK 11 227.00 U/L，CK-MB 365 U/L,LDH 800 U/L,肌紅蛋白1 755.13 ng/mL，CRE 83.2 μmol/L，尿酸(UA) 361 μmol/L。復(fù)查尿常規(guī)：隱血(+)、尿蛋白(+)。血?dú)夥治觯簆H 7.36，乳酸 0.8 mmol/L，HCO3-22.8 mmol/L，Na+141.8 mmol/L，K+3.76 mmol/L。請(qǐng)腎內(nèi)科會(huì)診后考慮他汀類藥物致RM，但患者腎功能、尿量尚可，血?dú)夥治鰺o(wú)代謝性酸中毒，且臨床癥狀不重，無(wú)透析指征，暫不透析治療，治療期間動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肌肉不良反應(yīng)、腎功能情況。停用他汀類藥物，建議停用抗精神藥物，因患者家屬擔(dān)心停用后精神分裂癥復(fù)發(fā)，拒絕停用氯氮平，故治療過(guò)程中未停用氯氮平，繼續(xù)原有劑量治療。同時(shí)加用碳酸氫鈉堿化尿液、輔酶Q10營(yíng)養(yǎng)心肌、大量補(bǔ)液治療，每天保持尿量2 000～3 000 mL，維持出入量平衡。2021年2月6日復(fù)查心肌酶譜：CK 8 809.00 U/L，CK-MB 357 U/L,肌紅蛋白 1 167.32 ng/mL，LDH 522 U/L，CRE 81.7 μmol/L。2021年2月9日復(fù)查心肌酶譜：CK 1 322.00 U/L，CK-MB 63.00 U/L,肌紅蛋白 1 167.32 ng/mL，LDH 188 U/L，復(fù)查腎功能、尿常規(guī)正常，雙下肢乏力減輕，治療整個(gè)過(guò)程中患者無(wú)腎區(qū)及四肢肌肉疼痛癥狀，予以出院?；颊呷朐汉驝K、CK-MB、LDH動(dòng)態(tài)變化見(jiàn)圖1。

圖1 患者入院后第1～9天CK、CK-MB、LDH動(dòng)態(tài)變化圖

2 討 論

他汀類藥物相關(guān)的RM的危險(xiǎn)因素包括多種，如既往有CK升高史 (>10倍正常范圍的上限)、高齡(超過(guò)80歲)、女性、低BMI人群等因素[1]。RM和種族、性別相關(guān)，在發(fā)病率方面：男性高于女性，非裔美國(guó)人比高加索人有更高的風(fēng)險(xiǎn)[3]，酗酒、創(chuàng)傷、藥物濫用、高強(qiáng)度訓(xùn)練[4-5]、高溫中暑是RM的危險(xiǎn)因素。有報(bào)道1993-2001年Johns Hopkins 醫(yī)院475例RM患者的病因，毒品酗酒、藥物使用、肌肉疾病居前3位，約60%患者合并多種病因[3]。藥物所引起的RM發(fā)病機(jī)制并不是十分明確，目前研究較多的是他汀類血脂調(diào)節(jié)藥。研究認(rèn)為他汀類藥物阻斷了輔酶Q10合成的前體而抑制輔酶Q10的合成造成循環(huán)和組織中的輔酶Q10缺失從而引發(fā)他汀類藥物相關(guān)性肌病的發(fā)生，嚴(yán)重者可發(fā)生RM，造成患者腎功能衰竭甚至死亡，直接影響患者的預(yù)后和依從性[6-8]。

聯(lián)合用藥亦是導(dǎo)致藥物性RM的重要危險(xiǎn)因素之一。有研究表明抗精神病藥物，與可能抑制他汀類藥物代謝、升高其血藥濃度的藥物合用可增加RM的風(fēng)險(xiǎn)危及生命；此類藥物性RM多發(fā)生于聯(lián)合用藥，精神病藥物誘發(fā)RM的機(jī)制不明，有研究顯示，抗精神病藥物通過(guò)間歇性地增加骨骼肌細(xì)胞膜通透性，促進(jìn)CK的滲透，另一種機(jī)制學(xué)說(shuō)是藥物阻斷紋狀體通路的多巴胺受體導(dǎo)致CK升高。對(duì)多巴胺受體阻滯弱的抗精神病藥如氯氮平，升高CK作用弱[3]，主要在肝臟通過(guò)CYP1A2和CYP3A4代謝，阿托伐他汀為親脂性藥物，主要通過(guò)肝臟CYP3A4同工酶代謝和消除，與氯氮平聯(lián)用時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致對(duì)CYP3A4同工酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制，增加他汀藥物相關(guān)性不良反應(yīng)。如同時(shí)服用影響細(xì)胞色素P450酶系的藥物，其他典型或者非典型精神病藥、苯二氮類鎮(zhèn)靜劑、抗癲癇藥、他汀類血脂調(diào)節(jié)藥、抗帕金森氏病藥時(shí)更易發(fā)生，因此更需警惕。

筆者本次報(bào)道的病例，患者入院前已有肌肉乏力，既往長(zhǎng)期服用氯氮平，無(wú)他汀類藥物服藥史，入院時(shí)心肌酶譜已出現(xiàn)輕度增高，不排除氯氮平導(dǎo)致心肌酶譜輕度升高。患者在自行加用較大劑量他汀類藥物后CK、CK-MB短期內(nèi)進(jìn)行性增高10倍以上，停用他汀類藥物，大量補(bǔ)液、堿化尿液、輔酶Q10治療后CK及CK-MB逐漸下降，而CK與肌酐水平的變化不一致，可能與患者年齡不大，基礎(chǔ)疾病不多，腎臟代謝、儲(chǔ)備能力尚可有一定關(guān)系，故繼續(xù)單獨(dú)使用氯氮平，心肌酶譜及肌紅蛋白未再次升高，根據(jù)患者病史、查體及相關(guān)檢查，排除心肌酶譜增高原因如甲狀腺功能減退、應(yīng)激性心肌病、中毒性心肌病、心肌炎、急性心肌梗死等疾病，對(duì)于臨床上有肌無(wú)力、四肢酸軟的患者，同時(shí)伴有心肌酶譜高，應(yīng)想到他汀類藥物所致RM可能。而此例患者有明確服藥史，停藥后相關(guān)指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常，可以認(rèn)為RM由他汀類藥物導(dǎo)致,氯氮平合并使用他汀類藥物可能是發(fā)生RM的主要原因之一，對(duì)于同時(shí)接受2種以上藥物聯(lián)合治療的患者，或者伴有其他因素共同存在時(shí)，RM發(fā)生率高，臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)引起重視。

目前他汀類藥物臨床使用廣泛，合并用藥引發(fā)的肌肉酸痛、疼痛或無(wú)力時(shí)有發(fā)生，應(yīng)用前可對(duì)患者進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。如存在他汀藥物相關(guān)RM高危因素，但患者必須使用時(shí)，可利用他汀類藥物導(dǎo)致輔酶Q10減少的發(fā)病機(jī)制，在服用他汀類藥物時(shí)同時(shí)補(bǔ)充輔酶Q10。通過(guò)輔酶Q10制造充足的ATP，參與細(xì)胞的生命活動(dòng)過(guò)程，輔酶Q10雖然不能明顯降低他汀類藥物相關(guān)肌損害患者的CK、CK-MB、LDH水平，但能明顯降低肌紅蛋白水平并縮短患者CK恢復(fù)至正常水平的時(shí)間[7]。在使用輔酶Q10治療他汀類藥物相關(guān)性肌損害還需注意個(gè)體化用藥，但因缺乏大量臨床研究，目前尚有一定爭(zhēng)議。對(duì)于聯(lián)合用藥者，盡量選用不同代謝途徑的藥物，避免藥物疊加增加不良反應(yīng)。當(dāng)患者在聯(lián)合用藥期間出現(xiàn)急性肌痛、肌肉乏力、肌肉水腫、茶色尿及ARF等臨床表現(xiàn)，尤其在更換藥物、增加劑量時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)及時(shí)對(duì)患者重新進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)及時(shí)完善臨床實(shí)驗(yàn)室檢查。通過(guò)監(jiān)測(cè)CK、CK-MB、LDH和其他肝、腎功能指標(biāo)，判斷是否發(fā)生RM。對(duì)不能耐受他汀類藥物的患者，可試用依折麥布或改用非他汀類藥物進(jìn)行代替，或可減少RM發(fā)生。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生他汀類藥物相關(guān)RM的患者，治療的重點(diǎn)仍然是保護(hù)腎功能、預(yù)防ARF，早期輸注大量液體，輸注輔酶Q10抑制自由基對(duì)生物膜的損害。靜脈注射碳酸氫鈉堿化尿液，增加肌紅蛋白在尿液中的溶解性，以維持足夠的尿量，對(duì)肌紅蛋白尿引起的ARF至關(guān)重要。補(bǔ)液速度依賴于肌紅蛋白尿的嚴(yán)重程度，補(bǔ)液目標(biāo)爭(zhēng)取達(dá)到尿量大于300 mL/h，若治療過(guò)程中出現(xiàn)ARF、高鉀血癥、高鈣血癥，保守治療無(wú)效時(shí)應(yīng)及早進(jìn)行血液透析[9-11]。大多數(shù)預(yù)后較好。此外由于該病發(fā)病率較低，臨床醫(yī)師對(duì)疾病往往認(rèn)識(shí)不足，極易延誤診治，影響患者預(yù)后，應(yīng)引起重視。

本文報(bào)道了1例氯氮平與阿托伐他汀鈣片合用致RM，對(duì)使用氯氮平的精神病患者，需要合并使用他汀類藥物時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)精神病患者的藥物監(jiān)測(cè)及安全使用量評(píng)估，并進(jìn)行生化指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，警惕RM。