磁共振擴散峰度成像在鼻咽癌中的研究進展*

楊曉玲 綜述，余成新 審校

(三峽大學第一臨床醫學院/放射科，湖北宜昌 443000)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是一種起源于鼻咽部黏膜襯里的上皮性癌，常見于鼻咽后壁咽鼓管開口內側腳后的咽隱窩。盡管NPC起源于相似的細胞或組織譜系，但NPC和其他頭頸部上皮腫瘤明顯不同，相對罕見。大多數患者來自東南亞地域[1]，特別是中國東南方和中國臺灣。血漿Epstein-Barr病毒感染[2]、宿主遺傳和環境因素等多種因素被認為是NPC發生發展的重要因素[2]。NPC起病時較為隱匿，其臨床癥狀和體征與受累的解剖區域有關，頭痛、鼻咽腫物、鼻出血及頸部腫大包塊是NPC的常見臨床表現。WEI等[3]研究將NPC患者的癥狀分為4類：(1)NPC引起的癥狀(鼻出血、鼻塞、流涕)；(2)與耳咽管功能障礙(聽力喪失)相關的癥狀；(3)與腫瘤上部延伸相關的癥狀(頭痛、復視、面部疼痛或麻木)；(4)頸部包塊。世界衛生組織將NPC分為3種病理亞型：角化的鱗狀細胞癌、非角化的鱗狀細胞癌和基底樣鱗狀細胞癌。非角化NPC又可分為分化和未分化型。臨床診治主要包括放療聯合或不聯合輔助化療，以及手術切除，由于鼻咽的解剖位置較深，有足夠邊緣的NPC切除具有挑戰性，放化療的聯合使用[4]是目前鼻咽癌的主要治療方法，手術切除通常是晚期和轉移性疾病的最后選擇。但由于腫瘤特性、個體差異及治療方式等多種因素影響，病灶進展、局部復發及遠處淋巴結轉移均會導致臨床治療失敗，那么早期準確地預測腫瘤對放化療的敏感性顯得尤為重要，有助于臨床醫生選擇更好、更有效的診療方法，并避免對NPC患者產生不必要的全身毒性。

磁共振成像(MRI)檢查不僅能夠很好地顯示腫瘤的形態學信息及信號特點，還能反映出病變組織的微觀病理變化，形態學成像和功能性成像相結合應用以此來為腫瘤的確診與治療提供多種量化指標，從而獲得更好的治療效果。由JENSEN等[5]于2005年首次提出的擴散峰度成像(diffusion kurtosis Imaging，DKI)，采用非高斯分布模型探究水分子的擴散，衍生出的峰度和擴散指標是大腦微觀結構信息的重要指標，即表觀擴散系數(Dapp,D)和表觀峰度系數(Kapp,K)，K為組織擴散偏離高斯分布提供了更準確的量化，D是經非高斯偏壓修正后的值。隨著MRI技術的快速發展，DKI技術也在日益完善，逐漸成熟，已廣泛運用于癲癇[6]、膠質瘤[7- 8]、乳腺癌[9]、胰腺癌[10]、直腸癌[11]、宮頸癌[12]等各類系統疾病的臨床診治及研究中。

本文擬對NPC的DKI相關研究的現狀進行綜述，重點闡述此序列的臨床應用，并對未來的發展前景進行評估。

1 DKI的基本原理

MRI檢查是臨床應用及研究的1種重要方法，具有一定的優勢性，可以非侵入性地觀察生物組織的解剖結構及其功能狀態。由于人體組織大約70%由水構成，因此水的擴散運動為生物組織的結構提供了很重要的見解，而水在生物組織中的擴散可以看作是1個隨機過程，即特定的水分子在給定的時間內從一個位置擴散到另一個位置受概率分布的控制。最簡單的模型中的分布是呈高斯形式，其寬度與D值成正比。但在幾毫秒的時間間隔內，由各種類型的細胞及其膜組成的大多數組織的復雜結構可以導致擴散位移概率分布明顯偏離高斯形式，這種偏離高斯的行為稱之為過剩峰度。由于偏離高斯形式的行為是由組織結構的復雜性所控制，這種過剩峰度可以視為1個組織的結構程度的度量，因此用于估計水擴散的過量峰度而延伸出的技術稱之為DKI。該技術彌補了擴散加權成像(DWI)和擴散張量成像(DTI)模型的不足，對水分子擴散分布偏離高斯形式的程度進行了量化，更加完整地反映復雜組織結構的異質性，DKI與傳統的DWI取的是同一類型的脈沖系列，但需要的彌散敏感因子b值更高，且b值至少為3個。DKI技術的主要擴散參數有平均擴散率(mean diffusion，MD)、各向異性分數(fractional anisotropy，FA)、平均峰度(mean kurtosis，MK)、徑向峰度 (radial kurtosis，RK)、軸向峰度(axial kurtosis，AK)、峰度各向異性(kurtosis anisotropy，KA)、 徑向擴散率(radial diffusion，RD)及軸向擴散率(axial diffusion，AD)。

2 DKI在NPC中的應用

2.1 DKI與NPC臨床分期的相關性

NPC與大多數癌癥一樣，臨床分期是影響預后的關鍵因素，正確的治療前分期對建立治療策略和預測疾病預后至關重要。放療是早期患者最常用的方法，而聯合新輔助化療對晚期患者更有利[13-14]。常規的MRI對NPC T期的診斷表現良好，但由于傳統MRI提供的腫瘤功能信息很少，淋巴結轉移和遠處轉移難以準確識別，導致晚期NPC患者的預后效果不佳。功能性MRI方式已被證明在形態學變化出現之前，對檢測微結構變化是有用的。DKI技術在研究各種腫瘤的異質性和復雜性方面具有極大的優勢性。WU等[15]發現鼻竇惡性病變相較于良性病變K值明顯升高，這種差異表明了惡性實體病變的顯微結構存在較高的復雜性。XU等[16]研究發現高T期NPC患者的K值顯著高于低T期NPC患者，而高N期及高美國癌癥聯合委員會(AJCC)病理分期NPC患者的D值均顯著低于低N期及低AJCC病理分期的NPC患者，K值隨著NPC患者T期的增加而增加，表明DKI衍生的參數與臨床分期有較好的相關性，可能有助于NPC患者的治療前分期和治療分層，是一個潛在的預處理分期的成像標記。

2.2 DKI預測NPC放化療敏感性

調強放射治療(IMRT)在初治NPC患者的10年總生存率已達到75%左右，但遠處轉移仍為晚期NPC患者最主要的治療失敗原因。目前多將化療與標準放療相結合來治療局部晚期NPC，化療可通過根除放療后的微轉移使遠處的疾病復發最小化，同時化療可增加放療的細胞毒性；誘導化療是通過降低原發腫瘤的分級來促進放療計劃并改善局部疾病控制。但放化療的療效受到諸多因素的影響，如腫瘤特性及個體差異等，治療前或治療早期能準確地預測腫瘤的放化療敏感性顯得十分重要，以此制訂或及時調整治療方案，進行個體化、精準化的治療，或許能有效減少病灶局部的復發率和遠處轉移率。CHEN等[17]研究提出DKI的D值和DWI的表觀擴散系數(ADC)值均可預測鼻咽癌化療療效，其中D值和K值優于ADC值，這表明DKI預測NPC的治療反應方面可能比單指數DWI有更大的效用，但研究也發現應答組與無應答組之間的K值無顯著差異。NPC的治療失敗多由于NPC細胞對X射線喪失了敏感性，ZHENG等[18]研究結果表明，DKI有潛力在形態學改變之前預測人NPC異種移植物的輻射敏感性，但D值和K值對NPC長期生存和復發風險的影響尚未闡明，還需設計合理的前瞻性臨床試驗進一步證實。DKI技術參數對于放化療的敏感性預測為NPC患者的治療預后打開了更廣闊的空間，為提高NPC患者生活質量發揮了重要作用。

2.3 DKI預測NPC遠處轉移風險

在所有頭頸癌中NPC具有最高的轉移潛力。有30%的NPC患者預后較差，主要是由于遠處轉移所致[19]。AI等[20]發表的DWI預測NPC遠處轉移文章中提到，相較于無遠處轉移的NPC患者，有遠處轉移的NPC患者原發性病灶體積、淋巴結體積、T分期、N分期及存在局部復發比例都較高，其中淋巴結體積在MRI預處理上是遠處轉移的唯一獨立預測因子。DWI顯示有遠處轉移的NPC患者的ADC值較無遠處轉移者低，猜測ADC值較高的細胞可能會影響遠處轉移的發展。FUJIMI等[21]通過混合體素內不相干運動模型(IVIM)-DKI擴散模型預測頭頸部鱗狀細胞癌患者的遠處轉移，經過單因素分析得出，有遠處轉移的患者與無遠處轉移的患者在D值和K值上存在顯著差異，D值的診斷準確度最高。此外，多變量分析顯示，D值是未來遠處轉移的獨立預測因子。多項研究表明，DKI技術或與其他技術相結合組成的模型在檢測NPC的功能狀態時所獲得的參數可以作為診斷工具，用于檢測未來可能發生遠處轉移的高危患者，并利用D值調整隨訪策略可以影響患者的生活質量，降低醫療成本。

2.4 DKI對NPC晚期并發癥的預測及評估

根治性治療是NPC的首選標準治療方法。定向放療的局限性是對臨近組織的損害，就NPC而言，顳葉不可避免地受到輻射場的影響。輻射致顳葉損傷分為急性、早期延遲和晚期延遲，可造成不同程度的神經認知功能損害，臨床表現為從神經認知功能損害到神經行為損害癥狀，這通常是永久性的。WU等[22]通過檢測放療后顳葉白質和灰質的DKI參數得出，神經認知能力下降患者的K值和D值要顯著低于神經認知能力未下降者，且顳葉白質更容易發生微結構改變和損傷。DKI是早期診斷神經認知功能障礙和放射性顳葉顯微結構損傷的有效方法，且早期K值對遲發性神經認知能力下降有最好的預測效果。該研究也得出輻射劑量越多，對于神經認知的功能損害就越重。此研究提供了1個很好的思路，在不可逆的輻射損傷之前，可使用早期DKI標記物來調整治療，以獲得最佳的患者預后。LIYAN等[23]研究也得出DKI可以檢測到NPC患者在顳葉壞死前出現的相對輕微的化療誘導的腦異常的結論，在對20例顳葉壞死患者進行了長期隨訪分析后，發現所有DKI衍生參數中，平均擴散系數(MK)在放療后1個月明顯低于放療前，為常規方法無法檢測到提供了1種敏感的成像技術。

口干癥也是NPC患者放療的晚期常見并發癥，可引起吞咽困難、齲齒，甚至睡眠障礙。腮腺對于X射線敏感，客觀評估輻射引起的腮腺損傷和早期預測晚期口干程度，可以及時采取干預措施避免長期口干。MRI是1個客觀、無創和有效評估輻射誘導的腮腺損傷的工具。DKI以D、K值檢測放射治療期間腮腺的顯微結構變化，例如腺泡細胞的壞死、炎癥細胞的浸潤和間質的纖維化等。多個研究發現放射治療后腮腺體積、偏度和峰度均下降。MARZI等[24]報道頭頸癌患者放療后腮腺萎縮31%。ZHOU等[25]發現早期腮腺SD(ADC值的標準偏差)和ADC值的平均變化率可預測后期口干程度，這有助于早期干預以保留腮腺功能和避免長期口干。ZHOU等[26]另一篇文獻提到，放療后腮腺D值變化率與平均放療劑量呈顯著正相關。

3 小 結

綜上所述，DKI技術是鑒別腫瘤侵襲性、預測臨床放化療敏感性、遠處轉移風險及晚期并發癥的有用工具。利用多種評估組織活力的功能參數，能夠為NPC提供有價值的信息，增強了其評估治療反應的能力，從而增加了臨床信心，減少了假陽性。它使醫生不再局限于病變的形態變化，檢測臨床治療前后與生物變化相關的組織異質性，早期即可預知療效，從而為患者制訂更具有針對性的個體化治療方案，獲得更好的治療效果并減少或改善晚期并發癥的發生。