上頜竇側壁竇底抬高術后非植骨即刻種植的臨床療效：基于隨機對照的meta分析*

肖祎婷，張勁松，李雅冬，程 維

(重慶醫科大學附屬第一醫院口腔頜面外科 400016)

在經上頜竇提升術后自體骨移植不可避免地在供體部位存在并發癥，額外的高昂費用及較少的骨供應量，以及使用骨代替材料的術區感染，無法完全吸收轉化為受體區域骨質，致使學者提出上頜竇側壁竇底抬高術后非植骨同期行牙種植術。然而經上頜竇側壁竇底抬高術后是否有必要進行植骨、植骨與不植骨能否獲得同樣的臨床療效至今還存在爭議。本研究基于PRISMA-P聲明，研究問題基于PICOS策略。采用meta分析探討非植骨的療效、可行性與有效性，為臨床提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普等中英文數據庫中植骨對比非植骨對上頜竇側壁竇底抬高術后即刻種植療效的臨床試驗，檢索期限為建庫至2020年8月，英文詞搜索：“bone transplantation”“sinus floor augmentation”“sinus tenting bone grafting”“atrophic posterior maxilla”等，中文詞搜索“上頜竇提升”“骨移植”“帳篷技術”“牙種植”，利用Endnote及E-study管理篩選文獻，匯總篩選結果。由2名研究人員以獨立雙盲的方式對篩選出的文獻進行所需觀察指標的提取，如果在全文中無法獲得所需數據，則嘗試通過郵件與作者聯系獲取原始數據，最終仍舊無法獲得所需數據，則將此文獻排除。提取的觀察指標包括實驗設計、隨訪時間、病例數、病例基本特征、植入物具體情況及結局指標。文獻以上頜竇側壁竇底抬高術后植入自體骨或骨代替材料為植骨組，以上頜竇側壁竇底抬高術后除血凝塊外無任何骨及骨代替材料植入為非植骨組。

1.2 納入與排除標準

納入標準：(1)上頜骨萎縮接受側壁竇底抬高并同期植入種植體的患者；(2)年齡大于或等于18歲的男性或女性患者；(3)非植骨與植骨比較；(4)研究設計為臨床隨機對照試驗(RCT)；(5)患者隨訪至少6個月。排除標準：(1)僅上頜骨萎縮而無需接受上頜竇側壁竇底抬高術或任何延期植入的患者；(2)使用除血凝塊以外的富血小板纖維蛋白(PRF)和血小板血漿(PRP)；(3)重復發表，文獻質量差；(4)動物實驗文獻、會議文獻、綜述文獻及個案報道。重點問題:上頜植骨與非植骨的臨床療效差異;結局指標:主要結局指標為骨增量，次要結局指標為種植體的穩定性、種植體脫落率。

1.3 文獻質量及風險評估

文獻的質量評價及偏倚風險評價由2名研究員在獨立雙盲的條件下完成，嚴格按照《Cochrane干預措施系統評價手冊》對納入文獻進行文獻質量評估，過程中若出現分歧，則加入第3名研究人員進行判斷評估。研究員將在文獻滿足《Cochrane干預措施系統評價手冊》的所有條目時將文獻記錄為低度風險，在文獻滿足除1項以外所有條目時記錄為中度風險，2項及以上不滿足則記錄為高度風險。

1.4 結局指標

選取結局指標骨增量、骨密度值、種植體的穩定性和種植體脫落率進行meta分析，4項研究包括以上指標。

1.5 統計學處理

采用Review Man5.3軟件分析處理數據。考慮植骨組植入的骨材料差異，在納入文獻的數據及部分結局指標屬于連續性變量時，采用標準化均值差(standardized mean difference，SMD)和95%CI分析，減少異質性。以I2作為異質性判斷依據，當I2=0時，表示各研究間無異質性；I2<50%時，表明研究間異質性較低，采用固定效應模型分析；當I2≥50%時，表明研究之間存在較大異質性，對研究可能產生的異質性進行分析，無法解決異質性時，采用隨機效應模型進行分析，通過敏感性分析檢驗結果的穩定性，采用漏斗圖對發表偏倚進行分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果

初步檢索文獻3 847篇，最終納入文獻7篇，其中英文文獻5篇[1-5]，中文文獻2篇[6-7]，到種植體數198枚，上頜竇例數170例，共249例，其中非植骨組121例，植骨組128例。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究特點

2項研究中存在患者少量吸煙情況。7項研究在術前均進行了剩余牙槽骨高度測量，7項研究術前術后均使用抗生素，種植體負載時間最短4周，最長8個月，隨訪時間均大于或等于6個月。在植骨組中包括人工骨粉、無機生物陶瓷、自體骨移植、異種小牛骨或是幾種混合，納入文獻基本情況見表1。

表1 納入文獻基本信息

文獻植入物情況成功率(非植骨組/植骨組)植入物特征植入時機結局指標BORGES等2011[1]INP (rough)(4 mm×15 mm/4 mm×18 mm)立即種植體存活率,骨增量,骨密度,種植體脫落率KHALED等2019[2]未提及Cleanlant ( s-clean)(3.8 mm/4.1 mm/4.7 mm)×(12.0 mm/14.0 mm)立即骨增量,骨密度,種植體穩定性,種植體脫落率FOUAD等 20018[3]未提及未提及立即骨增量,骨密度,種植體穩定性ALTINTAS 等2013[4]未提及Straumann SLA Implant立即骨密度,頂骨形成量JUSTIN等2018[5]97%/93%TM/TSV 4.7 mm×10.0 mm立即骨增量,種植體穩定性,種植體脫落率陳希楠等2016[6]96.70%/100%Dentium,韓國立即上頜竇穿孔,剩余骨高度,種植體保留率林毅等 2014[7]100%/100%Dentium,韓國立即種植體成骨率,骨增量,種植體穩定性

2.3 質量評估及偏倚風險評估

按照Cochrane風險偏倚評估工具和方法對納入文獻進行質量評估，因涉及植骨與不植骨，患者擁有知情同意權并明確治療方案帶來的醫學倫理學相關要求，無法對患者實施盲法，但患者本身是否采用盲法對結局中可定量的指標影響較小。文獻風險主要為選擇偏倚，原因在于文中未詳細描述分配方案的具體實施方式。文獻質量評估及偏倚風險圖見圖2、3。

2.4 Meta分析結果

2.4.1種植體脫落率

共納入文獻7篇[1-7]，在非植骨組的101個種植體中，有3個種植體脫落，種植體存留率為97.0%，在植骨組的97個種植體中，有2個種植體脫落，種植體保留率為97.9%。對其進行meta分析，異質性檢驗P=0.590，I2=0，因此選用固定效應模型，結果顯示非植骨組與植骨組在種植體脫落率方面差異無統計學意義(RR=1.51，95%CI:0.32～7.81，P=0.610)。見表2。

2.4.2影像學上骨增量

共納入文獻5篇[1-3,5,7]，對植骨組與非植骨組在影像學上骨增量方面，異質性檢驗P<0.01，I2=89%，提示存在高度異質性；查找異質性來源，未發現錯誤，對文章采用逐一排除法進行敏感性分析后異質性變化不大；進一步對納入的文獻根據人種，術前測量工具，是否包含低矮上頜竇分別進行亞組分析，以是否包含低矮上頜竇為例，異質性大小無明顯變化，因此對其采用隨機效應模型，結果顯示非植骨組在骨增量方面臨床效果較植骨組差(SMD=-2.28，95%CI：-3.72～-0.85,P=0.002)，二者相差2.28 mm。見表2。

+：低偏倚風險；？：偏倚風險未知：-：高偏倚風險。

圖3 文獻質量的偏倚來源分布圖

2.4.3種植體穩定性

共納入文獻4篇[2-3,5-6]，對植骨組與非植骨組采用共振分析測量種植體穩定性。異質性檢驗P= 0.14;I2=45%，提示存在低中度異質性，對文章采用逐一排除法進行敏感性分析后異質性顯著降低，對其選用固定效應模型，結果顯示非植骨組與植骨組在種植體穩定性方面差異無統計學意義(SMD=-0.03，95%CI：-0.45～0.38，P=0.870)。見表2。

2.5 敏感性分析及偏倚分析

采用數據逐條剔除的方法檢驗數據的敏感性，在種植體穩定性結局指標上共納入文獻數量4篇，敏感性分析前meta分析結果為SMD=-0.03(-0.45～0.38)，P=0.870,I2=50%，敏感性分析去除敏感文獻(FOUAD等2018[3])后meta分析結果為SMD=-0.27(-0.73～0.19),P=0.24,I2=0，去除此研究后使異質性檢驗結果I2值產生了較大的改變，但重復的meta分析結果并無明顯的變化，說明本meta分析中結局指標中的結果較為穩定且可信。對非植骨組與植骨組結局指標的干預效果作漏斗圖以分析骨增量、種植體脫落率在干預措施下的發表偏倚情況。結果顯示：骨增量的文獻5篇[1-3,5,7]中，除1篇研究具有較大的異質性以外，其余研究基本能夠形成對稱的圖形，表明不存在明顯的發表偏倚；而種植體脫落率共納入文獻7篇[1-7]，漏斗圖能形成對稱散在分布，表明無明顯的發表偏倚。見圖4。

A：骨增量;B:種植體脫落率。

3 討 論

3.1 非植骨對于種植療效的影響與可能機制

LUNDGREN等[8]首次報道在上頜竇囊腫摘除后上頜竇存在自發性骨重組；上頜竇部位經手術創傷，血凝塊充盈創口，骨表面與竇膜之間形成的空間導致上頜竇自發形成新骨，從而提出了在上頜竇膜處非植骨的情況下實現骨重建。ELLEGAARD等[9]首次提出了在牙周受損的患者中行上頜竇側壁竇底抬高術后非植骨同期種植成功案例。此后，PALMA等[10]進行了為期6個月靈長類動物實驗，研究表明上頜竇竇膜抬高伴或不伴自體骨移植治療6個月后，上頜竇內骨增量無顯著差異。后續研究[11-13]探討在上頜竇非植骨的情況下，新骨形成與實現種植體的骨結合是可能的，在上頜竇竇膜抬高術后立即植入種植體，種植體在獲得初步穩定性后在垂直方向上支撐上頜竇竇膜，術后血凝塊充盈整個腔隙，共同維持竇膜下空間，植入的種植體刺激上頜竇膜及骨膜，骨祖細胞分化，破骨細胞形成并激活其余成骨與破骨細胞，同時，血凝塊中含有的豐富生長因子及骨發生蛋白在創傷形成時被激活表達，刺激新骨形成。在上頜竇竇膜抬高術后即刻植入種植體用來穩定提起的上頜竇膜，維持血凝塊形成的空間，然后吸收和沉積來自上頜竇骨膜或周圍松質骨髓的骨細胞在移植區域可誘導成骨分化并形成新骨[14]，種植體與新骨形成骨結合同樣可獲得臨床穩定性[15]。基于此原理提出上頜竇底抬高術后不植骨理論，在人類與動物實驗，體內、體外實驗都加以了證明[16]。

JUSTIN等[5]研究得出，不需要進行骨移植的上頜竇側壁竇底抬高術能夠在此過程中獲得足夠的種植體周圍骨高度，并且在隨訪期間骨高度足夠穩定，對于種植體而言，能夠獲得與植骨組相當的臨床療效。BORGES等[1]同樣發現了非植骨組在6個月隨訪時，有新骨的形成；林毅等[7]實驗結果提示不植骨在短期內都可獲得理想的臨床效果及骨的形成效果。基于RABAH等[17]、NEDIR等[18]研究表明種植體周圍的骨主要在第1年獲得，此后無明顯的變化。一方面受成骨細胞遷移速率限制，一方面竇黏膜自有的張力壓迫移植材料進一步吸收，至2年后與未植骨組相差無幾[19-22]，KWON等[23]利用錐形術(CBCT)分析上頜竇側壁竇底抬高術后植骨材料體積和質量的變化發現，隨訪期間移植物平均體積減小，平均灰度值增加，在上頜竇抬高的過程中，剩余骨組織及種植體的長度可能是影響著上頜竇內骨形成的原因之一，可能跟長種植體能夠獲得更大的空間維持效應有關。非植骨組在上頜竇抬高時將側骨窗推入竇腔，利用骨片作為腔頂部，伸入竇膜底部的種植體機械支撐從而維持腔內空間，為新骨形成提供空間[1]，而上頜竇黏膜下單純的血凝塊吸收較塊，從而導致提升空間迅速變小，測量時骨增量變小，對于結局中骨增量的測量來自影像學數據，血凝塊形成新骨需要時間，而植骨材料本身即具有骨結構，在影像學上能夠即刻顯示出不透影像，不可完全得出植骨組中骨材料完全形成新骨的結論，而非植骨中觀察到的新骨形成則基本為轉化的自體骨[24-25]。由此可以一定程度上解釋在隨訪6個月時間點，植骨組的骨增量顯著高于非植骨組。再則，上頜竇膜具有天生的成骨潛能，鼻竇膜源性細胞可在表達骨祖細胞標志物的培養中生長，那么同時形成的新骨能夠與種植體發生骨結合而使種植體穩定不脫落。在唐德爭等[26]與KHALED等[2]研究中，對于種植成功率而言，移植材料并未有顯著的優勢[12,27]。作為“金標準”的自體骨存在取骨量有限，自體吸收速率過快等種種限制，非自體骨材料存在著較差的骨傳導性骨增量及免疫原性。因此，植骨對比非植骨并不能顯著提高種植體的成功率[28-29]。

本meta分析的臨床隨機程度有限，仍有部分研究存在明顯的異質性，這可能跟本研究中初始的剩余骨高范圍過大，樣本量、同期植入的種植體品牌差異等有一定關系，數據的采用應謹慎。研究中對于上頜竇的形態未作進一步的三維測量區分，進一步的研究需要長期觀察，來探討竇底新骨的長期穩定性。

綜上所述，非植骨有可預測的臨床及放射學結果，能夠為患者縮短治療時間，很大程度上避免植骨帶來的并發癥，減少費用。非植骨帶來的骨增益及對種植體穩定性等方面的影響都可獲得相當植骨及骨材料。然而遠期療效還需要進一步驗證，非植骨技術也具有更多的研究空間和提升空間。植骨組可以獲得更多的骨增量，對于上頜骨嚴重萎縮的患者，采用非植骨技術時還需警慎，在臨床工作中仍需嚴格把控適應證，需要獲得更多骨量的情況下仍舊應考慮優先選擇植骨術，除上述情況，可以考慮規避植骨。

在未來研究中，需對初始骨高進行分類研究，擴大納入文獻增加樣本量，增加客觀結局指標完善研究設計。本研究認為可進一步探討上頜竇提升后空間的維持技術、竇膜自體的成骨能力、能夠獲得的最大骨效益及植骨與非植骨對于種植技術的遠期干預效應。