EGFR-TKI輔助治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌有效性和安全性的meta分析*

李恩喜，達(dá)麗雋，祁雅麗，周 星，宋飛雪△

(1.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 730030；2.甘肅省人民醫(yī)院放射科，蘭州 730000)

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的首要原因，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占85%[1]。根治性手術(shù)切除是最有效的治療手段，但僅25%～30%有手術(shù)機(jī)會(huì)[2]。即使行根治性手術(shù)治療，仍有30%～70%會(huì)復(fù)發(fā)，甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。基于2008年LACE meta分析[4]結(jié)果，含鉑方案化療成為Ⅱ～Ⅲ期NSCLC術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但5年絕對(duì)生存獲益僅5.4%；且相當(dāng)多患者并未獲益，反而要承受不良反應(yīng)。因此，迫切需要高效低毒的治療方案，而針對(duì)不同特征人群分類治療可能是有效措施。

表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變是NSCLC最常見基因突變，非亞洲人群突變率10%～15%，亞洲人群突變率30%～50%[5]。EGFR突變晚期NSCLC，EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)是首選治療；在根治術(shù)后EGFR突變的NSCLC中，幾項(xiàng)研究[2,6-12]顯示，EGFR-TKI輔助治療的生存獲益不一致。在我國(guó)，奧希替尼、埃克替尼分別基于ADAURA研究[2]、EVIDENCE研究[12]獲批NSCLC輔助治療的適應(yīng)證，但這2項(xiàng)研究的治療策略不同。在ADAURA研究中TKI組為EGFR-TKI±化療，對(duì)照組為安慰劑±化療；EVIDENCE研究中TKI組為單純EGFR-TKI治療，對(duì)照組為單純化療。即使治療策略相同，相同分期患者接受不同種類TKI獲益也不一致，ADJUVANT研究[11]中N2(ⅢA期)患者輔助吉非替尼相比化療總生存期(overall survival，OS)不獲益，而EVAN研究[13]中ⅢA期患者輔助厄洛替尼相比化療有OS獲益。因此有必要進(jìn)行meta分析探討不同治療策略和不同種類TKI在輔助治療中的價(jià)值，本文采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，對(duì)EGFR-TKI輔助治療EGFR突變的NSCLC的有效性和安全性進(jìn)行分析，同時(shí)根據(jù)治療策略和TKI種類進(jìn)行亞組分析，為臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“l(fā)ung cancer、lung neoplasms、EGFR-TKI、erlotinib、gefitinib、icotinib、afatinib、dacomitinib、osimertinib、adjuvant therapy OR randomized control trial OR randomized trial search filters”為檢索詞檢索PubMed、Cochrane圖書館、Web of science、EMbase數(shù)據(jù)庫(kù)，以“肺癌、EGFR-TKI、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、達(dá)克替尼、奧希替尼、輔助靶向治療”為檢索詞檢索萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普(VIP)數(shù)據(jù)庫(kù)；檢索時(shí)間設(shè)置為建庫(kù)至2021年1月。同時(shí)檢索2020年ASCO、ESMO、WCLC會(huì)議摘要。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為國(guó)內(nèi)外開展的EGFR-TKI對(duì)比化療或安慰劑輔助治療EGFR突變的NSCLC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。(2)研究對(duì)象為肺癌根治術(shù)后分期為ⅠB～ⅢA期，EGFR突變陽(yáng)性或存在EGFR突變陽(yáng)性的亞組，文獻(xiàn)中有報(bào)道無(wú)病生存期(disease-free survival,DFS)、OS數(shù)據(jù)或提供可計(jì)算出DFS、OS的數(shù)據(jù)。同一RCT的研究結(jié)果，納入最新、數(shù)據(jù)最全的文獻(xiàn)。(3)干預(yù)措施：TKI組任意1種EGFR-TKI聯(lián)合或不聯(lián)合化療，對(duì)照組化療(化療方案、劑量不限)或安慰劑。(4)結(jié)局指標(biāo)，有效性指標(biāo)：DFS、OS；安全性指標(biāo)：任何級(jí)別不良反應(yīng)(AE)，3級(jí)及以上AE。排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)公布或新輔助靶向治療的臨床研究。

1.3 資料提取

由2位研究者按預(yù)先制訂的數(shù)據(jù)提取表獨(dú)立提取并交叉核對(duì),如遇分歧,則由第3名研究者進(jìn)行決策。提取的內(nèi)容包括臨床研究的作者、發(fā)表時(shí)間、2組患者的一般特征、研究時(shí)間、干預(yù)措施、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane Handbook5.1版的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)的隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果和其他偏倚來(lái)源等進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用RevMan5.3軟件進(jìn)行meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用風(fēng)險(xiǎn)比(HR)作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。各效應(yīng)量以95%CI表示。采用I2檢驗(yàn)對(duì)各納入研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.10且I2<50%時(shí)，提示各研究結(jié)果間不存在明顯異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素行亞組分析，必要時(shí)行敏感性分析，若異質(zhì)性大可行描述性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共檢出1 594篇中英文文獻(xiàn)和3篇會(huì)議摘要，經(jīng)排除重復(fù)文獻(xiàn)及閱讀標(biāo)題、摘要、全文同時(shí)結(jié)合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入8項(xiàng)RCT(7篇文獻(xiàn)，1篇會(huì)議摘要)，共1 605例患者，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)分別見表1、圖2。

表1 納入研究基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1DFS

納入8項(xiàng)研究[2,6-12]，研究結(jié)果間異質(zhì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001,I2=78%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，TKI組的DFS明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.40,95%CI:0.26～0.60,P<0.001)。納入的各個(gè)研究治療策略不同，可以分為：靶向組vs.安慰劑組、靶向組vs.化療組、靶向+化療組vs.化療組，根據(jù)不同治療策略的亞組分析結(jié)果顯示，靶向組與安慰劑組DFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意(HR=0.53,95%CI:0.21～1.38,P=0.190)，靶向組(HR=0.41,95%CI:0.27～0.61,P<0.001)和靶向+化療組(HR=0.22,95%CI:0.12～0.38,P<0.001)的DFS均優(yōu)于化療組。納入研究的TKI組中TKI種類不同，包括：埃克替尼、厄洛替尼、奧希替尼、吉非替尼，根據(jù)不同的TKI種類進(jìn)行的亞組分析顯示:埃克替尼(HR=0.35,95%CI:0.24～0.53,P<0.001)、厄洛替尼(HR=0.42,95%CI:0.19～0.94,P=0.03)、奧希替尼(HR=0.20,95%CI:0.15～0.27,P<0.001)的DFS均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，而吉非替尼相對(duì)于對(duì)照組無(wú)明顯DFS獲益(HR=0.58,95%CI:0.32～1.05,P=0.070)。見表2。

2.3.2OS

納入6項(xiàng)研究[6-11]，研究結(jié)果間異質(zhì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03,I2=59%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，TKI組和對(duì)照組的OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.77,95%CI:0.55～1.08,P=0.13)。根據(jù)不同治療策略的亞組分析結(jié)果顯示，靶向組與安慰劑組(HR=1.41,95%CI:0.58～3.48,P=0.45)、靶向組與化療組(HR=0.57,95%CI:0.20～1.60,P=0.28)、靶向+化療組(HR=0.73,95%CI:0.51～1.03,P=0.07)與化療組的OS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)不同的TKI種類進(jìn)行的亞組分析顯示:埃克替尼(HR=0.86,95%CI:0.62～1.20,P=0.38)、吉非替尼(HR=0.84,95%CI:0.50～1.41,P=0.50)、厄洛替尼(HR=0.59,95%CI:0.18～1.99,P=0.40)與對(duì)照組的OS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.3.3AE

2.3.3.1任何級(jí)別AE

納入5項(xiàng)研究[2,9-12]，研究結(jié)果間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001,I2=89%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，TKI組與對(duì)照組任何級(jí)別AE發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.85,95%CI：0.24～2.95,P=0.79)。見表2。

2.3.3.2≥3級(jí)AE

納入5項(xiàng)研究[2,9-12]，研究結(jié)果間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001,I2=95%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。結(jié)果顯示，TKI組與對(duì)照組3級(jí)及以上AE發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.39,95%CI:0.09～1.62,P=0.19)。見表2。

2.3.3.3AE的亞組分析

6項(xiàng)研究[2,8-12]報(bào)道了腹瀉，5項(xiàng)研究報(bào)道了皮疹[8-12]、厭食[2,8-9,11-12]，4項(xiàng)研究[8-9,11-12]報(bào)道了疲勞，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果采用相應(yīng)效應(yīng)模型，合并結(jié)果顯示，TKI組相較于對(duì)照組任何級(jí)別或3級(jí)及以上的腹瀉、皮疹發(fā)生率顯著升高；TKI組與對(duì)照組厭食、疲勞發(fā)生率則無(wú)明顯差異。見表3。

2.3.4敏感性分析

對(duì)存在異質(zhì)性的DFS和OS采用逐篇剔除法進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)DFS的異質(zhì)性主要來(lái)自WU等[2]的研究,去除后結(jié)果穩(wěn)定；OS的異質(zhì)性主要來(lái)自YUE等[10]的研究，去除后結(jié)果穩(wěn)定。

表2 EGFR-TKI輔助治療EGFR突變的NSCLC的meta分析

表3 TKI組和對(duì)照組任何級(jí)別與3級(jí)及以上不良反應(yīng)的meta分析

3 討 論

EGFR-TKI在NSCLC輔助治療的早期研究，均以失敗告終。TKI療效預(yù)測(cè)指標(biāo)[13]明確后，在EGFR突變?nèi)巳洪_展的研究[2,10-12]：TKI組DFS顯著長(zhǎng)于對(duì)照組；OS在多項(xiàng)研究中尚需進(jìn)一步隨訪[2,12]，已有結(jié)果公布的ADJUVANT研究[11]及IMPACT研究[14]中TKI組與對(duì)照組OS的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);EVAN研究[15]中TKI組OS顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，成為首個(gè)輔助TKI有OS獲益的研究。CHEN等[16]的1項(xiàng)meta分析顯示：TKI輔助治療可顯著改善EGFR突變NSCLC根治術(shù)后的DFS，而OS無(wú)顯著獲益，與本文的結(jié)論一致。而本文納入了更新的研究，且采用了各研究的最新數(shù)據(jù)，同時(shí)根據(jù)治療策略及TKI種類進(jìn)行了亞組分析。在安全性方面，2組間任何級(jí)別與3級(jí)及以上的AE差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但腹瀉、皮疹TKI組比對(duì)照組更高。

本文納入的8項(xiàng)研究間異質(zhì)性明顯，可能與治療策略、藥物種類、用藥時(shí)間等有關(guān)。在治療策略的亞組分析，靶向組與安慰劑組的DFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與納入的多為早期研究、人種、病例數(shù)少有關(guān)；靶向組和靶向聯(lián)合化療組的DFS均優(yōu)于化療組，且靶向聯(lián)合化療組比靶向組能更大程度降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；在晚期NSCLC中，靶向聯(lián)合化療組優(yōu)于靶向組[17]，因此，在可手術(shù)NSCLC中，輔助靶向是否需聯(lián)合化療仍需進(jìn)一步研究。根據(jù)不同TKI種類的亞組分析中：吉非替尼組與對(duì)照組的DFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與用藥時(shí)間短、病例數(shù)少有關(guān)；埃克替尼、厄洛替尼、奧希替尼組的DFS均優(yōu)于對(duì)照組，且奧希替尼(80%)降低疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于埃克替尼(65%)，埃克替尼(65%)降低疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于厄洛替尼(58%)；1項(xiàng)真實(shí)世界研究[18]比較了一代TKI藥物在EGFR突變的NSCLC根治術(shù)后輔助治療中的有效性，結(jié)果顯示吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼輔助治療的療效相當(dāng)。在EGFR突變的晚期NSCLC一線治療中，三代TKI藥物奧希替尼的PFS、OS獲益均優(yōu)于一代TKI、二代TKI藥物[19-20]；在輔助治療中也顯示出明顯的DFS獲益，因此有望成為輔助靶向中最具潛力的藥物。OS在各個(gè)亞組中均未觀察到獲益，敏感性分析提示異質(zhì)性來(lái)自EVAN研究[13]，去除后異質(zhì)性下降，但兩組的差異仍不明顯。

在NSCLC根治術(shù)后，2008年LACE meta分析[4]中輔助化療組較單純手術(shù)組DFS和OS均顯著獲益，奠定了輔助化療的歷史地位。在靶向輔助治療的研究中，多項(xiàng)研究的DFS顯著獲益，奧希替尼和埃克替尼更是基于DFS的數(shù)據(jù)獲批輔助治療適應(yīng)證；而已有OS公布的研究，僅EVAN研究中OS顯著獲益。因此，DFS的優(yōu)勢(shì)能否轉(zhuǎn)化成OS獲益仍需進(jìn)一步研究。OS作為評(píng)價(jià)抗腫瘤藥療效的金標(biāo)準(zhǔn)，隨著新治療手段的加入、治療模式的優(yōu)化，OS在短期內(nèi)得到結(jié)果越來(lái)越困難。但是DFS作為術(shù)后輔助治療中應(yīng)用最廣泛的替代終點(diǎn)，可能存在不足，如：臨床實(shí)踐中復(fù)發(fā)的診斷通常采用影像學(xué)而不是病理學(xué)，且復(fù)發(fā)與隨訪時(shí)間間隔有關(guān)等。

最后，本文存在一定的局限性：(1)納入的部分研究質(zhì)量不高、病例數(shù)少，可能對(duì)研究結(jié)果造成影響；(2)納入研究的疾病分期、研究設(shè)計(jì)、試驗(yàn)藥物、用藥時(shí)間、統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)不完全一致；(3)隨訪時(shí)間限制，對(duì)總生存無(wú)法進(jìn)行有效評(píng)價(jià)。因此，仍需要高質(zhì)量、大樣本量、同質(zhì)性高的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。