混合稀釋血液透析濾過在維持性血液透析患者中的應用研究*

楊 影，唐建英，牟 嬌，曾 薇，王 婧，楊 璐

(重慶醫科大學附屬大學城醫院腎病泌尿中心 401331)

自1970年開始以對流為原理的血液濾過或血液透析濾過(hemodiafiltration，HDF)治療模式在臨床中得到了廣泛的使用，治療過程中血液動力學穩定，減少了透析相關性低血壓的發生，對小、中分子和蛋白結合毒素等的清除率高，通過減少炎癥狀態改善營養狀態和心血管功能等，最終使患者全因死亡、心腦血管死亡率下降，維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者生存質量提高[1]。本研究通過增加輸液泵和Y型接頭，改良現有的前稀釋或后稀釋HDF為前后混合稀釋，對MHD患者在不同血液透析濾過治療模式下的相關檢查、不良反應等進行前瞻性研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院腎病泌尿中心符合入選標準的患者。納入標準：(1)原發病為慢性腎炎的MHD患者，穩定透析6個月以上；(2)年齡18～70周歲；(3)每周透析3次，每周1次HDF,每次4 h；(4)血管通路為自體動靜脈內瘺，且血流量均能達到250 mL/min；(5)簽署知情同意書。排除標準：(1)血流量欠佳患者；(2)不能耐受HDF及不配合治療患者；(3)嚴重心、肺、肝功能障礙患者；(4)嚴重感染及惡性腫瘤患者；(5)高凝狀態患者(凝血酶原時間小于11.0 s,部分凝血酶原時間小于28 s,國際標準化比值小于0.8)；(6)精神疾病及未成年人。剔除標準：(1)治療過程中出現嚴重不良反應而未完成治療者；(2)中途退出試驗者。本研究獲得本院倫理委員會批準(LL-202126)。

1.2 前瞻性分析

2021年1-6月于本院腎病泌尿中心規律透析的原發病為慢性腎炎的患者150例，根據納入排除標準排除其中18例，剩余132例，其中男90例，女42例。入組患者分為前稀釋HDF組(前稀釋HDF組)、后稀釋HDF組(后稀釋HDF過組)及混合稀釋HDF組(混合稀釋HDF組)，每組患者44例(男=30例，女=14例)。3組患者入組前的基本臨床資料組間差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 3組患者的基本臨床資料

1.2 方法

選用德國費森尤司4008HOn-line血液透析濾過機及德國費森尤司4008S血液透析機、碳酸氫鹽透析液、聚砜膜 F×80 血濾器。透析液的流速設置為 500～600 mL/min，血液流速設置為200～300 mL/min，置換液由透析機進行連續制備，確保其無菌、無熱源。前稀釋法向動脈壺內注入置換液，根據機器跨膜壓的變化及患者個體狀況調整置換液量。后稀釋法向靜脈壺內注入置換液，置換液量換算公式為:置換液量=每分鐘血流量×透析時間×30%超濾量，患者低分子肝素使用量遵循常規用量。混合稀釋在濾器前、后兩端同時補充置換液，前、后兩端補充置換液量相同，總體補充速度為60 mL/min。

1.3 檢測指標

入組前及試驗6個月后由體外循環管路動脈端口取血樣本 5 mL 進行化驗，送檢P、Scr、BUN、iPTH、β2-MG、CRP。通過視覺模擬評分(VAS)法對患者皮膚瘙癢及骨痛程度進行評估，緩解率=(試驗前分數-試驗后分數)/試驗前分數×100%。觀察透析器管路及透析器內血液顏色，血液是否變深變暗，動、靜脈壺壁是否有血液黏附或小凝塊。如果壺壁干凈，說明無循環管路凝血，否則有。觀察有無皮膚黏膜淤點、瘀斑、牙齦出血、痰中帶血、穿刺部位滲血或拔針后凝血不良等出血情況。觀察透析過程中高血壓(≥140/90 mm Hg)、低血壓(<90/60 mm Hg)、過敏(皮疹等)情況。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 各組治療前、后比較

進行自身對照發現，所有患者治療前、后其P、Scr、BUN、iPTH、β2-MG、CRP比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 3組患者組內比較

2.2 各組尿毒素及炎癥因子清除情況比較

各組治療后P、Scr、BUN、iPTH、β2-MG、CRP差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。通過LSD分析發現，治療6個月后，混合稀釋HDF組P、Scr、BUN、β2-MG、iPTH、CRP均小于前稀釋HDF組及后稀釋HDF組，差異有統計學意義(P:均P≤0.001；Scr：P=0.009、0.011；BUN：P=0.004、0.011；β2-MG：P=0.004、0.004；iPTH：P=0.014、0.023；CRP：均P<0.001)，見表4。

表3 3組患者治療后的尿毒素及炎癥因子等指標的比較

2.3 各組患者瘙癢及骨痛緩解率比較

治療前、后通過VAS對患者瘙癢及骨痛程度進行評估，結果顯示3組患者瘙癢、骨痛程度均有所緩解，緩解率：混合稀釋HDF組>前稀釋HDF組>后稀釋HDF組(2.08%>1.89%>1.59%，4.73%>4.17%>3.98%)，差異有統計學意義(P<0.05)。

表4 3組患者治療后的毒素及炎癥因子指標的LSD分析(P)

2.4 各組不良反應發生率比較

治療期間，不良反應發生率比較結果為：后稀釋HDF過組>前稀釋HDF組>混合稀釋HDF組(13.63%>9.09%>6.89%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 3組患者治療期間的不良反應比較

3 討 論

以彌散原理清除毒素的血液透析，主要清除尿素氮等水溶性小分子毒素，是目前終末期腎衰竭患者最廣泛使用的治療模式，但隨著透析時間延長，心腦血管疾病、感染等并發癥成為MHD患者的主要死因，其年死亡率高達10%～20%[2]。隨著對中大分子、蛋白結合毒素的認識，對流方式逐漸現世，其涉及的是在外力作用下溶質、溶劑或整個溶液傳質過程，PAWEENA等[3]通過對約65項試驗進行總結發現：與血液透析相比，對流療法明顯降低全因死亡率、心血管死亡率、全因住院率及透析相關低血壓發生率，對低分子量、中等大小分子量和蛋白質結合的溶質及炎癥介質有較好清除效果，且其對心臟形態和功能參數、血壓和貧血參數都無影響。這與NISTOR等[4]、FRANCISCO等[5]得出的結論一致。HDF由于使用高通量濾器并結合了彌散與對流的溶質清除原理，既有利于低分子量、中等大小分子量及蛋白結合溶質的清除，同時也有利于炎癥介質的清除，改善患者營養狀態，最終使患者全因死亡率、心腦血管死亡率下降，患者生存質量提高。依據置換液進入血液位置，HDF分為前稀釋、后稀釋和前后混合稀釋、中間稀釋4種治療模式[6]。

前稀釋是置換液從透析器前進入血液，透析器內血液稀釋，一方面使體外循環管路凝血風險下降，減少了抗凝劑的需求[7-8]，且濾器中血液處于良好的流變學及壓力狀態，明顯提高了置換液交換量。另一方面，血液稀釋有助于蛋白結合毒素的游離，增加蛋白結合毒素的清除，且血液稀釋后，血漿和血液細胞之間的毒素濃度梯度將導致其從細胞內到細胞外的轉移，使得前稀釋清除率更高。其次血液稀釋還可減少血細胞與透析膜的接觸、減少自由基的產生等，提高生物相容性[9-10]。但血液稀釋導致透析膜兩側溶質濃度差下降，最終導致毒素清除率下降，且置換液總量高，增加了透析成本。2007年一項研究顯示，在其他條件相同的情況下，隨著置換液流量增加，尿素清除率在后稀釋模式下逐步增加，而前稀釋模式則逐步下降[11]。說明小分子溶質隨著輸入速度增加總清除率下降，前稀釋若想通過無限制增加置換液劑量達到理想溶質清除效果可能會適得其反。

理論上后稀釋是最有效的HDF模式，透析器內血液未稀釋，能夠最有效地清除毒素，且所需置換液總量低，透析成本較低[12]，然而一方面由于置換液從透析器后進入血液，透析器內血液濃縮，導致凝血風險增加，肝素使用量大，因此不宜用于高血球壓積、高血液黏滯度、抗凝劑使用禁忌的患者，且大劑量肝素應用常導致血小板減少、血脂異常、自發性出血、瘙癢、骨質疏松等[13]，引起出血的并發癥也居高不下；另一方面，由于血流阻力大，在治療后期機器跨膜壓報警率高，血泵停泵概率高，且血液中蛋白在透析膜表面易沉積形成蛋白膜，導致毒素清除率下降、蛋白丟失高[14]，因此不宜用于糖尿病、老年、營養狀態差的患者，并且濾器內流變學異常及血液濃縮，導致蛋白變性、血細胞之間相互作用增強、血細胞破壞，導致部分患者不能耐受 HDF 治療，在治療過程中出現穿刺血管痙攣，疼痛難忍，上機后胸悶不適(排除其他原因)等[15-16]。且長期進行后稀釋將導致濾器及體外循環管路壽命減低，透析成本增高[17]。

混合稀釋是置換液分別從濾器前和濾器后進入，這需要具備2個置換液泵的透析設備；中間稀釋需要特殊的透析器，透析器內纖維素為U型，與置換液流向相同的纖維素為前稀釋，反向的為后稀釋[18]。這2種置換模式均為同時進行前稀釋和后稀釋，通過增加前稀釋劑量彌補受血流量影響后稀釋置換劑量的不足，改善濾器凝血，減少肝素使用劑量，降低機器跨膜壓報警概率，改善患者治療舒適度，增加尿毒素及炎癥介質清除，減少蛋白丟失等。2012年法國羅恩大學開展1項試驗，共納入38例患者，分為混合稀釋與前稀釋，結果發現混合稀釋清除效果優于前稀釋，蛋白丟失低于前稀釋。同時POTIER等[19]、茍晶琦[20]也發現混合稀釋較前稀釋、后稀釋在溶質清除率方面更具優勢，回顧本研究結果，亦表明混合稀釋能更大程度地清除患者尿毒素，改善患者微炎癥狀態，減少相應并發癥。同時本研究也發現，混合稀釋不良反應發生率較前、后稀釋更低，特別是濾器凝血方面，在整個試驗過程中未發生1例凝血事件，說明混合稀釋能在保證透析質量的情況下，獲得更高安全性，極大地延長了體外循環管路及濾器使用壽命，這與張敏等[21]、PEDRINI等[22]的研究結果也一致。

本研究局限性在于病例數較少，隨訪時間相對較短，著重分析了小中分子清除效率，未考慮蛋白結合毒素的清除效率，關注的炎癥因子較為單一，對于不同透析模式對心血管系統的長期影響、患者生活質量及生存率未進一步研究，治療過程中未排除護理人員的資質與操作對試驗結果的影響，這些因素仍有待進一步考慮。

本研究通過對前稀釋HDF、后稀釋HDF、混合稀釋HDF方法治療前、后P、Scr、BUN、iPTH、β2-MG、CRP、不良反應及瘙癢、骨痛情況進行分析，發現HDF能充分保證MHD患者治療有效性，其中混合稀釋法對溶質清除效果更佳，可明顯改善患者骨痛、瘙癢不適，治療過程中不良反應發生率低，安全性更高，值得臨床推廣。