進展期胃癌組織中ESM-1、IGFBP3、FOXP3的表達及對其預后的影響

白 潔 王中良 李 晶

胃癌(gastric carcinoma，GC)是一種高發病率、高死亡率的消化系統惡性腫瘤，起源于胃黏膜上皮，具有早期診斷難、晚期難治療的特征[1-2]。有研究稱胃癌的預后與患者淋巴結轉移、TNM分期、病理類型、腫瘤浸潤深度等有關[3-4]，但是無法在患者早期患病時輕松獲取此類信息，因此需要尋找對進展期胃癌患者的預后做出準確評估的新型生物學標志物。內皮細胞特異性分子(ESM-1)與胃癌的分化程度關系密切[5]，胰島素樣生長因子結合蛋白3(insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP3)具有調節腫瘤細胞生長的作用[6]。轉錄因子叉頭框P3(forkheadbox P3，FOXP3)是FOX家族成員之一，影響多種腫瘤的發生發展[7]。因此，本研究探討進展期胃癌組織中ESM-1、IGFBP3、FOXP3的表達及對患者預后的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2016年2月至2019年2月本院收治進展期胃癌患者100例，其中男性67例，女性33例，年齡32～79歲，平均(59.78±10.68)歲。納入標準：①符合《胃癌診療規范》[8]，經病理檢測確診為胃癌；② 入組患者臨床病理分期為ⅠB～ⅢA期胃癌患者；③術前未接受任何放化療治療；④患者簽署自愿受試同意書，患者及其家屬需簽署知情同意書。排除標準：① 精神疾病患者；②合并其他惡性腫瘤患者；③合并其他器官嚴重性病變患者。

1.2 免疫組化檢測ESM-1、IGFBP3和FOXP3

取手術切除胃癌患者癌組織制作標本，甲醛固定、石蠟包埋，脫蠟、水化處理標本后于枸櫞酸緩沖液中浸泡，于雙氧水下孵育10 min，滴入血清孵育30 min后加入一抗，過夜孵育后加入二抗，37℃孵育30 min。清洗后進行DAB顯色，封片。

1.3 收集資料

收集入組患者基本信息，患者術后病理相關信息，包括病理分化、浸潤深度、淋巴結轉移情況、TNM分期、血管癌栓、神經侵犯等。記錄患者無復發生存期(RFS)：從根治性手術到首次復發、轉移時間。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 胃癌組織ESM-1、IGFBP3、FOXP3表達與其臨床參數的關系

胃癌組織ESM-1、IGFBP3、FOXP3蛋白表達與患者年齡、性別均無關(P>0.05)，ESM-1表達與神經侵犯、淋巴結轉移、TNM分期顯著相關(P<0.05)；IGFBP3表達與血管癌栓、神經侵犯、病理分化、淋巴結轉移、TNM分期顯著相關(P<0.05)；FOXP3表達與腫瘤病理分化、淋巴結轉移顯著相關(P<0.05)，見表1。

表1 胃癌組織中ESM-1、IGFBP3、FOXP3蛋白表達與其臨床參數的關系

2.2 單因素和多因素回歸分析影響胃癌患者RFS預后的相關因子

單因素Cox回歸分析：患者3年RFS與腫瘤病理分化、浸潤深度、淋巴結轉移、TNM分期、ESM-1、IGFBP3、FOXP3高表達之間存在相關性(P<0.05)，多因素Cox回歸分析結果顯示，患者3年RFS與ESM-1、IGFBP3、FOXP3高表達存在顯著相關性(P<0.05)，見表2。

表2 單因素和多因素回歸分析影響胃癌患者RFS預后的相關因子

3 討論

胃癌是指發生于機體胃粘膜組織的惡性腫瘤，其發病率高、病死率高、惡性程度高等特點，胃癌因早期癥狀與胃炎、胃潰瘍相似，無特異性臨床癥狀，早期診斷率低[9-10]。據研究報道，胃癌的發病率和死亡率呈現逐年增長的趨勢，50%的患者就診時已發展成晚期或者存在遠處轉移，失去了最佳的治療時機[11-12]。進展期胃癌更易發生腫瘤轉移，嚴重威脅患者生活質量和生命健康，臨床難度也大幅提升，嚴重影響患者的預后效果[13-14]。因此，尋找合適的生物標志物判斷胃癌患者預后是目前臨床研究的重點。

ESM-1是一種可溶性蛋白多糖，EAM-1在腎、肝、肺等正常組織中都存在低表達，在肝癌、腎癌、肺癌等多種腫瘤中出現高表達的現象[15-16]。有研究證實ESM-1表達水平與胃癌的分化程度呈正相關[17]。IGFBP3具有調節腫瘤細胞生長的作用，參與腫瘤細胞的增殖有關，同時IGFBP3作為胃癌的腫瘤標志物，與腫瘤的大小、分期及轉移有關[18-19]。Foxp3是Fox家族的重要組成成員，具有調節Treg細胞生長發育的作用[20]。研究表明，Foxp3在腫瘤細胞中表達異常，與乳腺癌、肺癌等癌組織細胞增殖、轉移相關[21]。本研究發現ESM-1表達與患者神經侵犯、淋巴結轉移、TNM分期顯著相關；IGFBP3與患者血管癌栓、神經侵犯、病理分化、淋巴結轉移、TNM分期顯著相關；FOXP3表達與患者病理分化、淋巴結轉移顯著相關，說明ESM-1、IGFBP3和FOXP3與胃癌臨床病理特征有關，參與胃癌的發生演變進程。本研究多因素Cox回歸分析結果顯示，患者3年RFS與ESM-1、IGFBP3、FOXP3高表達存在顯著相關性，進一步說明ESM-1、IGFBP3、FOXP3高表達與胃癌增殖活性有關，可用于評估胃癌患者腫瘤細胞的凋亡壞死情況。

綜上所述，本研究證實ESM-1、IGFBP3、FOXP3異常表達與胃癌的發生發展密切相關，ESM-1、IGFBP3、FOXP3異常表達有望成為預測進展期胃癌患者預后的生物學指標。但是本研究存在一定的局限性，首先是標本的存儲時間有限，無法完全保證ESM-1、IGFBP3、FOXP3檢測水平的準確性，其次本研究納入的患者數量較少，且中心單一，均會對研究結果產生偏倚。因此，仍需進一步研究證實其結果的準確性。