淋巴瘤綜合治療藥物性肺損傷后放射性肺炎發生風險預測的現狀及進展

譚惜顏綜述 朱蘇雨審校

淋巴瘤是我國最常見的惡性腫瘤之一，由于病理類型復雜，治療原則各有不同，但早期多以化療結合放療為主要治療方案。霍奇金淋巴瘤(HD)最常用化療方案為ABVD，其中博來霉素最易導致肺損傷，發生率最高可達28%[1-2]；非霍奇金淋巴瘤(NHL)最常使用的化療方案為R-CHOP，其中利妥昔單抗被文獻報道能導致間質性肺炎發生，發生率為3.7%～10.0%，嚴重者甚至可導致死亡[3-5]；復發/難治性淋巴瘤患者建議行大劑量化療聯合造血干細胞移植，其中卡莫司汀報道亦可產生嚴重肺損傷，發生率最高可達59%[6]。對于累及縱隔淋巴瘤化療加鞏固放療發生放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)的預測因素，文獻中有系列報道，其中MD Anderson腫瘤中心[7]發現V5≤55%和MLD≤13.5 Gy時放射性肺炎發生率小于10%，建議其作為淋巴瘤實施鞏固放療的參考值；中國醫學科學院腫瘤醫院[8]入組病例中肺中位V5為75.1%，MLD為13.8 Gy，其中V5值較MD Anderson腫瘤中心高出絕對值20%，2組數據差異較大。以上2組報道均未單獨把在化療期間發生過藥物性肺損傷的病例分出，且未對發生過藥物性肺損傷的病例發生放射性肺炎預測因素及閾值進行報道和分析。

對于累及縱隔的淋巴瘤行鞏固性放療，化療期間發生過藥物性肺損傷對放射性肺炎的發生率是否有影響以及肺部的放療照射劑量參數閾值應為多少較為適宜，目前缺少相關臨床研究。本文復習相關文獻資料，綜合分析累及縱隔淋巴瘤藥物性肺損傷對于放射性肺炎的影響以及影響放射性肺炎的預測因素。

1 藥物性肺損傷

藥物性肺損傷(drug-induced lung injury，DILD)發病機制復雜，目前認可度較高的主要是兩種機制：一種是直接的細胞毒性作用，直接損傷肺細胞或肺泡毛細血管內皮；另一種是免疫介導的毒性作用，而對于這一機制我們尚認識有限[9-10]。

藥物性肺損傷目前尚無明確的診斷標準，主要通過用藥史、臨床癥狀及體征、血生化檢查、影像學檢查等行排除性診斷，其中用藥史是其診斷非常重要的依據[9,11-12]。許多藥物有肺毒性，包括細胞毒性藥物以及非細胞毒性藥物，現發現部分靶向藥物及免疫治療藥物亦可對肺產生損害。對于淋巴瘤化療藥物而言，最常見的能引起肺損傷的藥物有博來霉素、利妥昔單抗及卡莫司汀等。

對于霍奇金淋巴瘤，化療藥物中博來霉素易導致肺損傷，包括肺炎及肺纖維化。據現有文獻報道，博來霉素間質性肺炎發病率最高可達28%[1-2]。研究表明累積博來霉素劑量(>400 U或mg)是導致肺毒性的主要影響因素[13-15]。

利妥昔單抗是一種單克隆CD20抗體，現為多種惰性和侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL)一線治療的標準治療藥物，且對于結締組織病等自身免疫相關性疾病有效[16]。早期報告中利妥昔單抗肺損傷發病率低于0.03%[17]，但在系列文獻中利妥昔單抗所致藥物性間質性肺炎發生率2.9%～10%，≥3級肺炎發生率達7.0%，死亡率最高可達14.9%[3,4,5]，且利妥昔單抗的使用可能增加感染性肺炎的風險[4,18]。目前對于利妥昔單抗所致藥物性肺損傷，CT、PET/CT等影像學檢查可提供一定的參考[19]。

大劑量化療聯合干細胞移植已成為復發/難治性淋巴瘤常用的治療方法，其中常用化療藥物包括卡莫司汀，它的毒性與給藥劑量、年齡等有相關性[6,20]。Lane等[21]報道222名使用含卡莫司汀的CBV方案化療的復發/難治性自體干細胞移植患者，肺炎發病率為22%(49/222)，其他文獻中報道使用含卡莫司汀(BCUN)大劑量化療的自體干細胞移植患者肺炎發生率最高甚至達59%[6]。

還有一些常用的淋巴瘤化療藥物如吉西他濱、環磷酰胺等也可造成肺損傷。德國霍奇金淋巴瘤研究組[22]的研究發現博萊霉素與吉西他濱聯用可產生肺毒性疊加效應；環磷酰胺可造成間質性肺炎和肺纖維化，且與使用累積劑量有相關性[23-24]。

2 影響放射性肺炎的因素

放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)目前尚無明確定義，多考慮為放療后6個月內發生的局限于放射區域的間質性肺炎。放射性肺損傷(radiation-induced lung injury，RILI)包括放射性肺炎及肺纖維化。并不是所有的放療介導的放射性肺損傷都伴有臨床癥狀，有研究發現，在接受縱隔放射治療的淋巴瘤患者中，有50%～100%的患者會出現RILI的影像學征象，其中只有一部分患者會出現臨床癥狀[25-26]，因而文獻報道中往往低估了放射性肺損傷，包括放射性肺炎的發生率。目前放射性肺炎的分級常用美國腫瘤放射治療協作組(RTOG)的診斷分級標準:0級：無變化；1級：輕度癥狀；2級：持續癥狀，需麻醉或止咳藥物對癥治療；3級：嚴重癥狀，明顯影像學改變，需要間歇吸氧或類固醇治療；4級：嚴重呼吸功能不全，需要持續吸氧或輔助通氣。系列相關研究表明，接受放射治療的縱隔淋巴瘤患者中，按照RTOG標準肺炎分級，放射性肺炎的發生率為10 %～14 %，發生有臨床癥狀的RP只有3%～7%，發生無臨床癥狀的放射性肺炎(基于影像學改變)有15%～61%，發生嚴重的放射性肺炎(≥3級)有 1.3%～6.7%[7,25,27]。因此，預測并減少放射性肺炎的發生是縱隔淋巴瘤放射治療策略的重要組成部分，目前臨床研究發現的有關放射性肺炎的相關因素包括臨床因素及劑量學參數。

2.1 臨床因素

在一項大型薈萃分析中[28]，高齡(OR=1.7，P<0.0001)、中下肺葉病變(OR=1.9，P<0.002)、復合疾病(OR=2.3，P<0.007)、序貫化療(OR=1.6，P<0.01)與放射性肺炎顯著相關；性別、手術與放射性肺炎無明顯關聯；吸煙對放射性肺炎而言更傾向于是一個保護因素。FOX等[27]的研究中有17名復發/難治性淋巴瘤患者行縱隔放療并聯合干細胞移植治療，其中6例(6/17，35%)縱隔放療前后自體干細胞移植患者發生了放射性肺炎，與初次治療的新診斷霍奇金淋巴瘤患者相比(35% VS 9%，P=0.013)，縱隔放療聯合干細胞移植患者發生放射性肺炎的風險更高；且與縱隔放療后移植相比，縱隔放療前移植中有4例≥3級放射性肺炎，縱隔放療前移植對于預測3級放射性肺炎的發生更有意義(57% vs 0%，P=0.015)。在MD Anderson[7]的研究中，接受挽救性化療的40例復發或難治性疾病患者中有5例(12.5%)發生了放射性肺炎，接受挽救性化療(OR=3.00,95%CI:1.16～7.75,P=0.023)和造血干細胞移植(OR=2.71,95%CI:1.04～7.07,P=0.042)的復發/難治性淋巴瘤患者發生RP可能性更高，表明挽救性化療及造血干細胞移植是發生RP的高危因素。

2.2 劑量學參數

放射性肺炎劑量預測因子主要為肺V5、V10、V20、V30及平均肺劑量(mean lung dose，MLD)，分別是指受到≥5 Gy、10 Gy、20 Gy、30 Gy 劑量照射時的肺體積占全肺總體積的百分比及全肺受照射的平均劑量。Hernando等[28]報道201例肺癌患者中39例(19%)發生RP，單因素和多因素分析均表明V30和MLD是唯一與RP率顯著相關的因素；隨著V30和MLD值的增加，放射性肺炎的發生率也增加。美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)2021 V1版肺癌指南中常規放療的根治性推薦劑量為60～70 Gy/30～35次，而淋巴瘤的放療劑量遠遠低于肺癌的放療劑量，因而與肺癌相比，淋巴瘤發生放射性肺炎的幾率比肺癌小得多，目前關于肺劑量學參數指標預測淋巴瘤患者的放射性肺炎的研究較少。Fox等[27]的研究發現MLD≥13.5 Gy(P=0.04)及V20≥33.5%(P=0.009)可預測放射性肺炎。中國醫學科學院腫瘤醫院[8]入組病例中肺中位V5為75.1%，V20為25.9%，MLD為13.8 Gy，其中無患者發生≥2級放射性肺炎。MD Anderson研究中心[7]研究了150例累及縱隔淋巴瘤行縱隔調強放療患者，發現當V5>55%時，放射性肺炎發生率為35%，當V5≤55%時，放射性肺炎發生率為6.4%；平均肺劑量(MLD)>13.5 Gy時，放射性肺炎發生率為50%，當平均肺劑量(MLD)≤13.5 Gy時，放射性肺炎發生率為8.6%，V5≤55%和MLD≤13.5 Gy可作為累及縱隔淋巴瘤放療患者預測放射性肺炎的閾值。

3 累及縱隔淋巴瘤藥物性肺損傷后放射性肺炎研究進展及存在的問題

淋巴瘤的放療劑量遠遠低于肺癌的放療劑量，這是淋巴瘤臨床放療中較少發生放射性肺炎的主要因素，也可能是目前研究淋巴瘤患者放射性肺炎肺劑量學參數預測因素的研究較少的原因之一。

目前對于放射性肺炎的劑量學影響因素多基于肺癌的研究，淋巴瘤的報道主要是基于MD Anderson及中國醫學科學院腫瘤醫院[7,8]的兩項病例數較多的回顧性研究，目前認為對于縱隔淋巴瘤放療患者，預測放射性肺炎有較大意義的劑量學參數包括V5、V20和MLD，但兩項研究的閾值有所不同，其V20和MLD值相近，但中國醫學科學院腫瘤醫院V5值較MD Anderson腫瘤中心高出絕對值20%，劑量學參數閾值相差較大，無統一標準。藥物性肺損傷后對于放射性肺炎的影響目前尚缺乏文獻研究報道。藥物性肺損傷的發病率為3%～5%，而腫瘤治療藥物相關肺損傷已成為導致其發生的主要原因，占23%～51%[29]。有研究結果表明博來霉素不會增加RP發生的風險，且使用了博來霉素患者結束化療后延遲放療(>6周)并沒有降低RP發生的風險，提示這些患者可能不需延遲或放棄放療[7,30-31]。德國霍奇金淋巴瘤研究小組的研究表明只要放療與化療間隔大于28天，博萊霉素聯合吉西他濱的化療與鞏固放療無交互肺毒性疊加效應[22]?；诜伟┑难芯匡@示治療前即存在的間質性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)為有癥狀的嚴重RP的重要危險因素,且ILD往往預示著較差的生存預后[32-33]，但目前沒有淋巴瘤的相關研究。上述所有研究均未對藥物性肺損傷后是否對放射性肺炎有影響進行分析，因而需要對累及縱隔淋巴瘤化療期間發生藥物性肺損傷后發生放射性肺炎患者進行分析，找出預測放射性肺炎的肺劑量因子及其閾值。

目前探討藥物性肺損傷后放射性肺炎風險的研究較少，可能是由于在縱隔淋巴瘤治療中，腫瘤復發的風險遠遠大于放射性肺炎的風險。在實際的臨床實踐中，很多藥物性肺損傷患者在經過對癥治療后病情即可緩解，而后續繼續行縱隔放療發生放射性肺炎風險較低。而復發難治性淋巴瘤在淋巴瘤患者中始終占據一定的比例，淋巴瘤不同的類型有不同的復發率，侵襲程度越高，復發的可能性越大，如彌漫大B細胞淋巴瘤復發率可達25%[34]。臨床上放射性肺炎及腫瘤復發僅靠胸片、CT等影像學檢查往往難以診斷及鑒別，明確診斷的金標準是對病變部位進行活檢，但因為病變位置的操作難度及操作創傷性的問題，患者往往拒絕行活檢而貽誤病情；目前也可以參考PET/CT代謝的活躍程度進行評估，但因為PET/CT早期假陽性問題，建議PET/CT在完成放療3月后進行[35]。

累及縱隔淋巴瘤患者藥物性肺損傷發生后是否可免除放療，目前尚無定論。首先，隨著現有靶向藥物及免疫藥物在臨床的廣泛應用，患者病情完全緩解率較前明顯提高，完全緩解后患者是否可免除放療爭議頗多[36-38]；第二，胸部放療后可能引起的相關慢性毒性作用不可忽視，如心血管疾病、肺炎、食管炎等[39]，其嚴重影響患者的生存質量；第三，胸部放療后第二原發癌的發病率較高，比如甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌等時有報道[39-40]。雖然目前是否可以免除放療沒有明確指南，但放療目前仍是淋巴瘤患者治療的主要手段之一。在現階段，對于發生過藥物性肺損傷的淋巴瘤患者，實施鞏固性放療時須特別謹慎，盡可能避免肺放射性損傷，實行低劑量和小范圍的放療策略是目前階段的選擇趨勢。

綜上所述，藥物性肺損傷及放射性肺炎是淋巴瘤患者綜合治療過程中的常見的并發癥，嚴重者甚至可影響和干擾疾病的進一步治療。對于累及縱隔淋巴瘤患者綜合治療中行放療時，建議肺V20≤33%，肺MLD≤13.5 Gy；對于累及縱隔復發/難治淋巴瘤患者，計劃行高劑量化療及造血干細胞移植時，縱隔放療極易導致嚴重的放射性肺炎而需特別謹慎；而對于化療期間曾發生過藥物性肺損傷的淋巴瘤患者，藥物性肺損傷對于放射性肺炎的影響、預測放射性肺炎的劑量學因素及其閾值不明，低劑量和小范圍的放療抑或免除放療策略是目前推薦的選擇。因此，明確藥物性肺損傷及放射性肺炎的診斷、判斷藥物性肺損傷對于放射性肺炎的影響、找出有效的預測肺炎的劑量學參數閾值將成為后續工作研究的重點。