補(bǔ)腎活血方對多囊卵巢綜合征促排卵患者Phoenixin-14、LH、E₂水平及卵泡發(fā)育的影響

萬凌屹 楊岳 丁彩飛

[摘要] 目的 探討補(bǔ)腎活血方對多囊卵巢綜合征促排卵患者Phoenixin-14、LH、E2及卵泡發(fā)育的影響。 方法 將2018年6月至2020年9月在浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中醫(yī)婦科就診的年齡在25～40歲、符合納入標(biāo)準(zhǔn)的60例促排卵患者隨機(jī)分為對照組和治療組，每組各30例，觀察兩組治療前后Phoenixin-14、LH、E2水平及卵泡發(fā)育情況。 結(jié)果 對照組月經(jīng)第3天LH治療前為（7.68±1.09）mIU/ml，高于治療后（7.35±0.95）mIU/ml，治療組LH治療前為（7.69±1.08）mIU/ml，高于治療后（6.91±0.93）mIU/ml，兩組治療前后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），治療組治療后LH低于對照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對照組月經(jīng)第3天Phoenixin-14治療前（32.90±9.68）ng/ml，高于治療后（30.78±8.83）ng/ml，治療組Phoenixin-14治療前（32.84±3.72）ng/ml，高于治療后（26.44±3.62）ng/ml，兩組治療前后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），治療后治療組Phoenixin-14低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對照組HCG注射日E2治療前為（185.18±37.19）pg/ml，低于治療后（196.13±27.83）pg/ml，治療組HCG注射日E2治療前為（188.18±22.31）ng/ml，低于治療后（240.09±41.06）ng/ml，兩組治療前后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后治療組HCG注射日E2高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。 結(jié)論 補(bǔ)腎活血方可以有效改善Phoenixin-14水平及HCG注射日卵泡雌激素水平，從而提高卵子質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 補(bǔ)腎活血方;多囊卵巢綜合征;促排卵;Phoenixin-14

[中圖分類號] R271.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）06-0015-05

[Abstract] Objective To investigate the effects of Bushen Huoxue Recipe on Phoenixin-14， luteinizing hormone （LH）， estradiol （E2） levels and follicular development in ovulation-promoting patients with polycystic ovary syndrome. Methods A total of 60 ovulation-promoting patients aged 25-40 years old who attended the Gynaecologic Department of Traditional Chinese Medicine in Zhejiang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine from June 2018 to September 2020 and met the inclusion criteria were randomly divided into the control group and the treatment group， with 30 patients in each group. The Phoenixin-14， LH， E2 levels and follicular development in two groups were observed before and after treatment. Results On day 3 of menstruation，the LH level in the control group was （7.68±1.09）mIU/ml before treatment，which was higher than that of （7.35±0.95）mIU/ml after treatment.The LH level in the treatment group was （7.69±1.08）mIU/ml before treatment，which was higher than that of （6.91±0.93）mIU/ml after treatment.There were statistically significant differences in the LH levels of both groups before and after treatment（P<0.001）. Meanwhile， the LH level in the treatment group was lower than that in the control group after treatment， with statistically significant difference（P<0.05）. On day 3 of menstruation， the phoenixin-14 level in the control group was （32.90±9.68） ng/ml before treatment， which was higher than that of （30.78±8.83）ng/ml after treatment. The phoenixin-14 level in the treatment group was （32.84±3.72）ng/ml before treatment， which was higher than that of （26.44±3.62）ng/ml after treatment. There were statistically significant differences in the Phoenixin-14 levels of both groups before and after treatment（P<0.001）.Meanwhile，the Phoenixin-14 level in the treatment group was lower than that in the control group after treatment， with statistically significant difference（P<0.05）.On the day of human chorionic gonadotrophin （HCG） injection，the E2 level in the control group was （185.18±37.19）pg/ml before treatment， which was lower than that of （196.13±27.83） pg/ml after treatment.The E2 level in the treatment group was （188.18±22.31）ng/ml before treatment， which was lower than that of （240.09±41.06）ng/ml after treatment. There were statistically significant differences in the E2 levels of both groups before and after treatment（P<0.05）.Meanwhile，the E2 level in the treatment group was higher than that in the control group after treatment，with statistically significant difference（P<0.001）. Conclusion The Bushen Huoxue Recipe can effectively improve the Phoenixin-14 level and follicular estrogen level on the day of HCG injection，thus improving the ova quality.

[Key words] Bushen Huoxue Recipe; Polycystic ovary syndrome; Ovulation-promoting; Phoenixin-14

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是生殖內(nèi)分泌常見疾病，育齡期患病率約為5%～10%，臨床主要表現(xiàn)為稀發(fā)或無排卵、胰島素抵抗和糖代謝異常及高雄激素血癥，嚴(yán)重威脅女性生殖健康，影響其生活質(zhì)量[1-2]，是導(dǎo)致排卵障礙性不孕癥最常見的原因。研究表明，多種激素及因子通過多條信號通路進(jìn)行信號傳導(dǎo)即卵巢局部調(diào)控功能失常，優(yōu)勢卵泡選擇受阻考慮是引起排卵障礙的重要原因。近年來調(diào)節(jié)蛋白對PCOS發(fā)病機(jī)制的影響研究增多，有研究提示卵巢正常的周期性調(diào)節(jié)，Phoenixin-14也參與其中。本課題從臨床實(shí)踐出發(fā)，將2018年6月至2020年9月在浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中醫(yī)婦科門診就診、年齡25～40歲、符合西醫(yī)多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)腎虛血瘀型擬促排卵患者60例，隨機(jī)分為對照組和治療組，每組各30例。通過觀察各組治療前后3個(gè)月經(jīng)周期后促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）血Phoenixin-14水平、B超監(jiān)測卵泡成熟、人絨毛促性腺激素（HCG）針注射日的卵泡E2情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年6月至2020年9月在浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中醫(yī)婦科門診就診、年齡25～40歲、符合西醫(yī)多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)腎虛血瘀型不孕可行促排卵治療患者60例，根據(jù)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法分組，隨機(jī)分為治療組與對照組，每組各30例。對照組年齡25～39歲，平均（33.40±3.42）歲，病程3～9年，平均（5.13±1.47）年;治療組年齡26～40歲，平均（32.36±3.24）歲，病程2～10年，平均（5.30±1.64）年。兩組患者的年齡、病程等各項(xiàng)基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，對所有患者進(jìn)行充分告知并獲得知情同意。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)? 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[3]，制定標(biāo)準(zhǔn)如下：①月經(jīng)異常，稀發(fā)或閉經(jīng)等;②超聲影像學(xué)提示雙側(cè)卵巢內(nèi)見≥12個(gè)直徑2～9 mm的小卵泡，或卵巢體積增大;③高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥。3條符合2條以上指標(biāo)，并排除其他高雄激素血癥的病因可確診。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[4]有關(guān)內(nèi)容制定。腎虛血瘀證：婚久不孕，月經(jīng)稀發(fā)或量少，月經(jīng)遲至、閉經(jīng)、痤瘡、多毛，腰酸腿軟、頭暈耳鳴、性欲淡漠、帶下量少、口干、便結(jié)、肌膚甲錯(cuò)。舌黯紅或紫暗，邊尖有瘀點(diǎn)、瘀斑，脈沉細(xì)或澀。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)? ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者[5];②年齡25～40歲;③無器質(zhì)性生殖道病變;④雙側(cè)輸卵管通暢;⑤月經(jīng)第2～5天檢測血生殖激素水平正常范圍，B超卵泡均勻，可行促排卵治療;⑥無使用克羅米芬禁忌證;⑦男方精液檢查無異常;⑧自愿接受試驗(yàn)，能接受相應(yīng)檢查及隨訪者。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)? ①不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)[5];②年齡<25歲或>40歲;③或在此年齡階段無生育要求;④生殖器官畸形等器質(zhì)性病變;⑤其他原因?qū)е碌娜缦忍煨阅I上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、甲狀腺病變或腫瘤等;⑥因男方因素引起的不育;⑦3個(gè)月內(nèi)用過激素或治療者;⑧既往用克羅米芬促排卵無效者;⑨合并心腦血管、肝、腎和血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病。⑩男女一方有生殖泌尿系統(tǒng)急性感染或性傳播疾病。

1.2 方法

治療組：釆用補(bǔ)腎活血方（熟地12 g、杜仲12 g、枸杞子10 g、補(bǔ)骨脂12 g、菟絲子12 g、當(dāng)歸12 g、萸肉10 g、紅花10 g、肉蓯蓉12 g、丹參12 g）聯(lián)合枸櫞酸氯米芬片（CC，CODAL.SYNTO LTD.Cyprus高特制藥有限公司，法地蘭，國藥準(zhǔn)字 H20140688，規(guī)格50 mg/片）治療，月經(jīng)第5天或黃體酮撤退性出血第5天開始服用CC，50 mg/d，連服5 d，中藥同服，B超監(jiān)測確定HCG注射日（卵泡直徑>18 mm，子宮內(nèi)膜厚度>7 mm）誘發(fā)排卵，予HCG肌注5000～10 000 U。中藥服至排卵后，適時(shí)指導(dǎo)患者性生活。對照組單純CC治療，同治療組，B超監(jiān)測確定HCG注射日，予HCG肌注5000～10 000 U，適時(shí)指導(dǎo)患者性生活。以3個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程，共治療1個(gè)療程。若妊娠則隨時(shí)終止治療，病例剔除。

1.3 觀察指標(biāo)

檢測各組治療前后月經(jīng)第3天基礎(chǔ)血清LH、E2水平及HCG注射日（卵泡直徑>18 mm，子宮內(nèi)膜厚度>7 mm）血清內(nèi)分泌激素水平LH、E2，指標(biāo)檢測由浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院檢驗(yàn)科采用化學(xué)發(fā)光法測定;各組治療前后月經(jīng)第3天血Phoenixin-14濃度采用商業(yè)化的ELISA試劑盒進(jìn)行測定，3個(gè)月經(jīng)周期后進(jìn)行各組治療前后及兩組之間結(jié)果比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，其中計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間及組內(nèi)治療前后LH比較

兩組LH治療后均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）;兩組LH治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后治療組LH低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組間及組內(nèi)治療前后E2比較

兩組E2治療前后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組間治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組間治療后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組間及組內(nèi)治療前后Phoenixin-14比較

兩組Phoenixin-14治療后均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）;兩組Phoenixin-14治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后治療組Phoenixin-14低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組間及組內(nèi)治療前后HCG注射日LH比較

對照組HCG注射日LH低于治療前，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療組HCG注射日LH治療后高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）;治療組HCG注射日LH治療后高于對照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組間及組內(nèi)治療前后HCG注射日E2比較

兩組HCG注射日E2均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療組HCG注射日E2治療后高于對照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見表5。

3 討論

PCOS是育齡期女性最常見的內(nèi)分泌疾病，臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，以高雄激素血癥、持續(xù)無排卵和卵巢多囊樣變、肥胖、多毛、痤瘡等為主要特征，可伴有胰島素抵抗，是導(dǎo)致排卵障礙性不孕癥最常見的原因[6]。近年來，排卵障礙性不孕主要通過藥物、輔助生殖技術(shù)等方式來治療，可以不同程度地促進(jìn)卵泡發(fā)育、提高排卵率、降低血中雄激素，但由于西藥考慮其副作用且有個(gè)體差異，促排后卵泡發(fā)育仍不良，無有效卵子，且子宮內(nèi)膜與卵泡發(fā)育常不能同步，亦有多胎妊娠等風(fēng)險(xiǎn)，有研究表明CC促排卵，其排卵率可高達(dá)60%～80%[7]。但CC的抗雌激素作用，影響子宮內(nèi)膜生長，導(dǎo)致排卵率高、妊娠率低的發(fā)生[8-9]，存在一定局限性。如何在提高排卵障礙性不孕患者排卵率、提高卵泡質(zhì)量，降低其流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，已成為目前生殖醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)問題和亟待解決的難點(diǎn)問題。

有研究[10-13]表明，基礎(chǔ)睪酮（T）水平、基礎(chǔ)雌二醇（E2）水平、促性腺激素、抗苗勒管激素、胰島素、瘦素均參與卵泡發(fā)育，卵泡發(fā)育的調(diào)控因子、卵源性生長因子如CTGF、IGF-1、TNF-α等通過多條信號通路進(jìn)行信號傳導(dǎo)即卵巢局部調(diào)控功能失常，優(yōu)勢卵泡選擇受阻考慮是引起排卵障礙的重要原因。生殖調(diào)節(jié)系統(tǒng)中各因子之間相互影響，其作用機(jī)制尚不明了，甚至多種因子同時(shí)出現(xiàn)異常表達(dá)，引起內(nèi)分泌功能紊亂，導(dǎo)致卵泡發(fā)育及排出障礙。近年來，調(diào)節(jié)蛋白對PCOS發(fā)病機(jī)制的影響研究增多，有研究提示Phoenixin-14可能參與正常卵巢的周期調(diào)節(jié)。根據(jù)垂體前葉細(xì)胞的體外研究提示，Phoenixin-14可通過調(diào)節(jié)垂體中促性腺激素釋放激素（GnRH）受體的表達(dá)，上調(diào)垂體促性腺激素（包括FSH和LH）的分泌及垂體中促性腺激素釋放激素（GnRH）受體本身，在生殖軸運(yùn)行中，Phoenixin-14參與促性腺激素的分泌，與LH有相關(guān)性[14]。

研究表明，中醫(yī)藥能發(fā)揮多途徑、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制，女性生殖有賴于“天癸沖任胞宮生殖軸”的協(xié)調(diào)平衡，胚胎發(fā)育之原始物質(zhì)秉承女子先天之精，腎氣旺盛而推動、腎精充盛而滋養(yǎng)，則卵泡發(fā)育成熟和排出”。而腎精虧虛，因虛致疾，沖任失調(diào)，氣血不暢，瘀阻胞宮，卵子失養(yǎng)，不能發(fā)育成熟或發(fā)語遲緩?fù)⒍ㄆ谂琶冢菫榘l(fā)病關(guān)鍵[14]。有研究表明[15-17]，排卵障礙性不孕癥的主要病機(jī)為腎虛和血瘀，腎氣不足無力推動血行，而致血瘀;腎陰虛虛熱內(nèi)生，致營血黏稠而瘀;腎陽虛血脈失養(yǎng)，致營血寒凝而瘀;同時(shí)血瘀時(shí)血脈運(yùn)行不暢，腎之陰陽平衡失調(diào)，使用補(bǔ)腎活血促排卵湯能調(diào)整陰陽平衡。多項(xiàng)研究證明，通過補(bǔ)腎活血治療后患者卵泡大小、排卵率、子宮動脈及卵巢間質(zhì)動脈搏動指數(shù)（pulse index，PI）、阻力指數(shù)（resistance index，RI）均明顯降低，提高妊娠率[18-20]。

鄧芳等[21]用雄激素聯(lián)合HCG建立PCOS大鼠模型，觀察補(bǔ)腎活血方對卵巢形態(tài)學(xué)及內(nèi)分泌的影響，發(fā)現(xiàn)經(jīng)中藥治療后大鼠血清FSH、E2水平升高，而LH、T水平降低，同時(shí)卵巢白膜、黃體及顆粒細(xì)胞層形態(tài)改善，說明補(bǔ)腎活血方對性激素分泌和卵巢形態(tài)具有調(diào)節(jié)作用。

根據(jù)本科室臨床實(shí)踐認(rèn)為，腎虛血瘀是多囊卵巢綜合征排卵障礙發(fā)生的關(guān)鍵。臨床上用補(bǔ)腎活血方（熟地12 g、杜仲12 g、枸杞子10 g、補(bǔ)骨脂12 g、菟絲子12 g、當(dāng)歸12 g、萸肉10 g、紅花10 g、肉蓯蓉12 g、丹參12 g組成，由浙江中醫(yī)學(xué)院提供道地藥材），能有效促使卵泡發(fā)育成熟至排出。

本研究結(jié)果顯示，對照組月經(jīng)第3天LH治療前為（7.68±1.09）mIU/ml，高于治療后的（7.35±0.95）mIU/ml，治療組LH治療前為（7.69±1.09）mIU/ml，高于治療后的（6.91±0.93）mIU/ml，治療前后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），治療后治療組LH低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對照組月經(jīng)第3天Phoenixin-14治療前為（32.90±9.68）ng/ml，高于治療后的（30.78±8.83）ng/ml，治療組月經(jīng)第3天Phoenixin-14治療前為（32.84±3.73）ng/ml，高于治療后的（26.44±3.62）ng/ml，兩組治療前后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），治療組治療后Phoenixin-14低于對照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對照組HCG注射日E2治療前（185.18±37.19）pg/ml，低于治療后的（196.13±27.83）pg/ml，治療組HCG注射日E2治療前（188.18±22.31）ng/ml，低于治療后的（240.09±41.06）ng/ml，兩組治療前后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療組治療后HCG注射日E2高于對照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。研究表明，補(bǔ)腎活血方聯(lián)合CC促排卵能更有效地降低基礎(chǔ)狀態(tài)Phoenixin-14水平及改善卵泡分泌雌激素水平，提高卵子質(zhì)量，有助于臨床PCOS提高促排卵后妊娠概率[22-23]。

綜上所述，補(bǔ)腎活血方應(yīng)用可使各種指標(biāo)發(fā)生改變，有利于有效促排卵，將為治療PCOS提供一些新思路和新方法，更有效準(zhǔn)確地把握患者中藥干預(yù)時(shí)機(jī)，值得進(jìn)一步臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2021-06-10）