胰高血糖素樣肽-1對心血管系統的保護作用

朱明艷 張濤

【摘要】隨著社會發展及人均壽命延長，我國糖尿病患者逐年增多，心血管病發病率也呈逐年上升趨勢。據統計心血管病是全球范圍內導致人類死亡的主要原因之一。糖尿病作為獨立危險因子，會影響到心血管病發病率，威脅患者生存安全。因此在治療糖尿病的同時因做好心血管病的相關預防工作。胰高血糖素樣肽- 1（Glucagon-like peptide-1， GLP-1）是近年來治療糖尿病的新型藥物，GLP-1的相關生物學效應研究中，最先發現的是其促進胰島素分泌的作用，且伴有葡萄糖依賴性。在機體進食后體內的 GLP-1分泌會有所增加，進而影響胰島素的分泌，能夠幫助緩解血糖情況，血糖的范圍處于正常時就不會影響胰腺來促進分泌，研究 GLP-1對心血管的保護作用具有研究價值。本研究對近年來GLP-1對心血管系統的保護作用研究情況進行綜述。

【關鍵詞】胰高血糖素樣肽- 1;血管內皮細胞;糖尿病;心血管系統

[中圖分類號]R977 [文獻標識碼]A[文章編號]2096-5249（2022）01-0109-03

Protective effect of glucagon like peptide-1 on cardiovascular system

ZHU Ming-yan1， ZHANG Tao2* （1.DepartmentofEndocrinology， Panlong District People’s Hospital， Kunming Yunnan 650233， China;2.Department ofcritical medicine， Kunming Yan’an hospital， Kunming Yunnan 650000， China）

[Abstract] With the development of society and the prolongation of life expectancy， the number of diabetic patients has increased year by year， and the incidence rate of cardiovascular diseases has been increasing year by year. According to statistics， cardiovascular disease is one of the main causes of human death worldwide. Diabetes mellitus as an independent risk factor will affect the incidence rate of cardiovascular disease and threaten the safety of patients. Therefore， in the treatment of diabetes at the same time to do a good job in cardiovascular disease prevention. Glucagon like peptide -1（Glucagon-like peptide-1， GLP-1） is a new drug for the treatment of diabetes in recent years. In the study of biological effects of GLP-1， the first discovery is its role in promoting insulin secretion， accompanied by glucose dependence. The secretion of GLP-1 in the body will increase after eating， which will affect the secretion of insulin and help alleviate blood glucose. When the range of blood glucose is normal， it will not affect the pancreas to promote secretion， It is valuable to study the protective effect of GLP-1 on cardiovascular system. This study reviews the protective effect of GLP-1 on cardiovascular system in recent years.

[Key words] Glucagon like peptide-1; Vascular endothelial cells; Diabetes; Cardiovascular system

GLP-1是結腸內部及遠端小腸中的 L 細胞在食物刺激后進行分泌的腸促胰素，受體和 GLP-1結合后，通過蛋白激酶 A 信號進行傳遞，從而發揮出生物學效應，如保護胰島功能、改善血管功能及促進胰島素分泌等[1]。大量研究證明[2]，GLP-1可促進機體組織的葡萄糖利用情況，抑制肝糖原輸出，不依賴胰島素分泌。除上述降糖作用外，GLP-1還對心血管有起到保護作用。有關學者研究表示[3]，不僅能促進胰島素分泌，GLP-1還有能夠影響胰島α細胞，對高血糖血糖素有較好的抑制作用，且同樣呈葡萄糖依賴性。當血糖降至正常后，GLP-1抑制作用也逐漸減弱。近年來研究表明[4]，GLP-1可激活蛋白激酶，抑制β細胞凋亡并促進其增殖分化。

1 GLP-1對心血管的間接作用

1.1控制體重糖尿病患者發生心血管危險事件的相關影響因素為肥胖及超重等，GLP-1作為一種厭食信號肽，可有效調節中樞神經與胃腸道系統，從而達到減少患者攝食的目的，對心血管系統有較大益處。患者進食后會對 L 細胞進行刺激，并釋放 GLP-1，進行回腸制動效應，影響胃蠕動和小腸節段運動。此外，GLP-1在下丘腦外側核與背側核均有表達，上述區域均是影響進食的中樞，在與受體結合后，可達到降低食欲的效果。有研究在嚙齒類動物背側核與下丘腦側注射 GLP-1，結果顯示在空腹的情況下動物進食量與正常進食量相比有所減少，且減少的程度與使用藥物的劑量有關[5]。相關研究在治療糖尿病患者時采用 GLP-1治療，結果顯示不僅血糖水平有所改善，且體重情況也明顯下降，分析可能與與 GLP -1調節中樞神經及胃腸道系統有關[6]。

1.2降低血糖研究表明[7]，在高血糖狀態下機體血管內皮細胞會加速凋亡，影像血管內皮功能。長期高血糖狀態會引導線粒體釋放氧陰離子，從而激活蛋白質氧化，促進氧自由基生成，在和一氧化碳產生發硬后，可高血糖克加速一氧化碳滅活，影響血管舒張功能。此外，機體二脂酰甘油指標也會受高血糖影響而出現升高的變化，一氧化碳合成酶的活性受到了抑制，一氧化碳有所減少，并且能夠抑制環磷鳥苷的生成，影響到血管舒縮功能。所以有效控制血糖能夠改善血管內皮分泌，有利于血管舒張。

1.3降血脂及改善胰島素抵抗糖尿病患者三酰甘油水平會在餐后迅速達到高峰，然后下降，該特征與冠脈粥樣硬化有關。糖尿病患者肝臟及脂肪細胞代謝時出現胰島素抵抗、脂肪代謝紊亂及高血糖等情況是餐后血脂異常的主要原因。利拉魯肽、利司那肽治療2型糖尿病患者可有效降低患者三酰甘油及膽固醇水平，同時起到降低血糖、抑制炎性反應，促進患者減重等作用，有效保護心血管功能。胰島素抵抗和代謝紊亂的情況是糖尿病患者的常見癥狀，表現為低密度脂蛋白增高、高密度脂蛋白變化降低及三脂甘油降低等。低密度脂蛋白會影響一氧化碳合成酶，生成一氧化碳，造成 NO 失活，影響機體的血管收縮功能;高密度脂蛋白將影響冠狀動脈情況。有研究對患者使用 GLP-1后，三脂甘油與 C 反應蛋白均明顯降低，表示 GLP-1能夠影響代謝紊亂的情況，并進行有效改善。胰島素抵抗情況會影響脂肪細胞敏感性，減少一氧化碳合成，改善血管內皮功能[8]。研究表示[9]，肌肉和脂肪組織中具有 GL-1受體，因此為糖尿病患者注射 GLP-1能夠改善胰島素敏感性，利于患者病情控制。

2 GLP-1對心血管的直接作用

2.1改善內皮細胞功能GLP -1不僅能在心血管相關危險因素中發揮作用，影響細胞功能，還能在內皮細胞功能發揮作用，糖尿病患者內皮功能異常和相關細胞損傷情況是導致其發生血管病變的重要影響因素，與高血糖狀態有一定關系。高血糖狀態下易發的高脂血癥高脂血癥等均會影響內皮細胞情況，對其造成損傷，且會影響到血管病變速度，不利于病情控制。糖尿病患者高胰島素血癥的影響下，體內 NO 活性降低，血黏度增加，影響內皮功能異常，最終導致血栓。GLP -1可通過 ATK 促進內皮細胞合成酶，抑制氧化應激反應，改善血管內皮功能異常的情況。冠狀動脈細胞中存在 GLP-1受體表達，2型糖尿病患者伴有冠狀動脈病癥時使用GLP-1可改善內皮功能障礙情況。

2.2抗內皮細胞凋亡磷酸肌醇激酶3可誘導抗細胞凋亡信號途徑，激活通路能夠引起細胞遷移與血管生成。Kimura R 等[10]研究證實 GLP-1能通過磷酸肌醇激酶3信號途徑抗細胞凋亡，所以 GLP-1對內皮細胞凋亡能夠起到抑制的作用。

3 對心血管的保護作用

目前研究公認的 GLP -1對心血管的效應包括提高心肌正性肌力、促進心肌葡萄糖攝取、降低缺血再灌注損傷等。在 Bose AK 等[11]動物模型研究中，GLP-1通過受體通路保護心肌，包括 cAMP 信號通路，磷酸肌醇激酶3誘導抗細胞凋亡信號通路。 GLP-1可通過磷酸肌醇激酶3途徑誘導抗細胞凋亡信號途徑。Sonne等[12]研究認為，GLP-1激動劑可減小梗死面積，且該效應可被 GLP-1抑制劑消除，起到相似的變力作用。GLP-1受體激動劑能夠增加心肌細胞的胰島素相關敏感性，有效加速心肌對葡萄糖的攝取，優化冠狀動脈血流灌注，減少心臟外周血管帶來的阻力，進而保護心衰受損心肌，加速功能恢復。但 GLP-1受體激動劑對晚期心衰的心肌保護作用收益并不顯著，因此仍需進一步實驗研究與臨床研究對其作用機制進行深入佐證。

3.1 GLP-1對心肌葡萄糖攝取的影響由葡萄糖、胰島素及鉀配置的溶液叫做極化液，已被報道具有保護心肌功能的作用。近期有研究表示，極化液可能導致低血糖，增加容量負荷，該溶液所具有的風險抵消了益處。GLP-1不僅低血糖風險小，還可增加心肌細胞攝取葡萄糖的功能。在以大鼠心臟為模型的實驗中，設立缺血預處理組與正常組，結果發現 GLP-1能改善大鼠心肌攝取葡萄糖功能。正常組大鼠通過增加一氧化碳合成與轉運蛋白表達實現，缺血組處理機制與胰島素作用機制相似[13]。無論哪種機制 GLP-1均可增加葡萄糖攝取功能，對心肌代謝有重要意義。

3.2 GLP-1對缺血再灌注損傷的影響陳韋任等[14]的研究中，觀察 GLP -1對糖尿病或非糖尿病患鼠冠狀動脈閉塞的治療作用，在其發生病理改變時，使用利拉魯肽干預7 d，誘導患鼠心肌梗死，結果顯示應用利拉魯肽有更高的生存率。利拉魯肽可減少心臟破裂情況，改善輸出量，減少心肌梗死面積;另外還激活心臟保護基因表達，且作用不依賴體質量降低。在鄭輝[15]研究中，在豬缺血再灌注損傷時采用艾塞那肽治療的影響，結果發現艾塞那可保護受損心臟功能，降低梗死面的，比較磷酸鹽緩沖液產生的作用，艾塞那肽可可促進蛋白激酶表達、下調凋亡因子氨酸蛋白酶-3水平，降低氧化應激情況，增加過氧化氫酶活性。有研究分析急性心肌梗死及再灌注的影響，結果顯示治療組患者6 h 內出現心肌梗死癥狀，左室射血<40，且均進行血管成形術治療;完成心功能評定后，對治療組展開72 h 輸注 GLP-1，治療組左室射血分數明顯經 GLP-1治療后有明顯改善，對照組無顯著改變。另外，研究發現 GLP-1對患者總室壁運動積分指數與每搏量均有改善作用。住院期間對照組死亡率26%，治療組僅為 8%;治療組平均住院時間與 ICU 住院時間與對照組相比均明顯降低。但該研究為非隨機性研究，且樣本量少，研究數據可能存在誤差。雖然目前部分研究表示 GLP-1對再灌注損傷有保護作用，但動物實驗較多，人體研究較少，因此有賴于后續更多研究進行驗證。

4 總結

2型糖尿病患者心血管病風險是一般人群的2～3倍，除了高血糖癥狀外，肥胖、胰島素抵抗等均是導致動脈粥樣硬化的主要危險因素。目前多數研究表明，GLP-1對心血管的保護功能是多方面發揮效應的結果，不僅能對心血管危險因素進行改善，如降糖、降脂、抑制食欲等，還可修復內皮細胞。近年來 GLP-1在臨床廣泛應用，但其對心血管系統的相關作用機制仍不明確，相關學者針對此展開了積極研究，只有充分了解 GLP-1的心血管保護功能機制后，才能有效指導相關藥物的應用，減少相關并發癥的發生。

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作者簡介：朱明艷（1977.12-），女，漢族，四川安岳人，本科學歷，副主任醫師，主要從事內分泌臨床工作。

通信作者：張濤（1973.08-），男，漢族，云南香格里拉人，大學本科學歷，副主任醫師，主要從事重癥醫學科臨床工作。 E-mail：1589997441@qq.com

（收稿日期：2021-6-24 接受日期：2021-8-20）