生酮飲食對甲狀腺疾病影響的研究進展

黃文琴 袁莉

【摘要】近年來，生酮飲食作為一種飲食干預療法受到了廣泛關注，其機制是模擬機體的饑餓狀態，通過生酮作用誘導機體營養性酮癥代謝狀態，從而對疾病發揮治療的作用。然而，限制碳水化合物的攝取可能影響機體甲狀腺激素水平，誘導甲狀腺功能異常。在這篇綜述中，我們介紹了生酮飲食對甲狀腺功能的影響及其可能的機制。此外，本綜述還探討了生酮飲食在橋本甲狀腺炎、甲狀腺結節及甲狀腺癌的輔助治療中可能的作用，為甲狀腺疾病患者的飲食方案提供了新思路。然而，生酮飲食對機體的長期影響及其安全性仍存在爭議。因此，生酮飲食的實際應用應在嚴格的醫療及營養監督下進行。

【關鍵詞】生酮飲食;甲狀腺功能;橋本甲狀腺炎;甲狀腺結節;甲狀腺癌

[中圖分類號]R58[文獻標識碼]A[文章編號]2096-5249（2022）01-0043-04

Research progress on effects ofketogenic diet on thyroid disease

HUANG Wen-qin， YUAN Li* （Department ofEndocrinology， Union Hospital， Tongji Medical College， Huazhong University ofScience andTechnology， Wuhan Hubei 430022， China）

[Abstract] Ketogenic diet（KD）， as a dietary intervention therapy， has been concerned greatly in recent years. The mechanism of KD is mimicking a state of starvation， which induces a metabolic state of nutritional ketosis through ketogenesis， and playing a role in treatment of diseases. However， carbohydrate restriction may affect thyroid hormone status and then cause thyroid dysfunction. In this review， we present the effects of the KD on thyroid function and its possible mechanisms. Futhermore， we also explore the potencial role of the KD in adjuvant therapy of Hashimoto’s thyroiditis， thyroid nodule and thyroid carcinoma， which brings new direction for the dietary regimen of patients with thyroid diseases. Nevertheless， there is ongoing debate over the long-term effects and safety of KD. Therefore， the practical applications of this dietary should be followed under strict medical and nutritional supervision.

[Key words] Ketogenic diet; Thyroid function; Hashimoto’s thyroiditis; Thyroid nodule; Thyroid carcinoma

甲狀腺疾病是臨床常見的內分泌代謝性系統疾病，主要包括甲狀腺功能異常、甲狀腺自身免疫性疾病、甲狀腺結節、甲狀腺腫瘤等。近年來，甲狀腺疾病患病率呈逐年上升趨勢，全國31個省市自治區新近的調查數據顯示，我國18歲及以上成年人的甲狀腺疾病患病率高達51.49%，甲狀腺功能異常的患病率為15.7%，甲狀腺自身抗體陽性率為14.19%，甲狀腺結節的患病率達20.43%[1]。目前，我國甲狀腺疾病患者數量已成為僅次于高血壓的第二大疾病，嚴重威脅國民的健康。

生酮飲食（Ketogenic diet，KD）是一種以高脂肪、低碳水化合物為主，輔以適量蛋白質及其他營養元素的飲食方案。目前，KD 主要有四種模式，即經典生酮飲食（The classic ketogenic diet，CKD）、中鏈甘油三酯飲食（The medium-chain triglyceride diet， MCT）、改良阿特金斯飲食（The modified Atkins diet， MAD）與低血糖指數治療飲食（The low glycemic indextreatment diet，LGIT）[2]。KD 最早用于治療兒童難治性癲癇，并具有很好的療效。此后，相關研究也發現 KD 在阿爾茲海默病、肥胖、糖尿病、心血管疾病，甚至腫瘤中呈現出治療潛力[3-6]。

KD 的機制是模擬機體的饑餓狀態，將機體的主要能量來源從碳水化合物（合成代謝）轉變為脂肪（分解代謝）;體內游離脂肪酸經過β-氧化產生酮體，最終誘導營養性酮癥代謝狀態[7]。然而這一轉變將可能對甲狀腺激素水平及甲狀腺疾病產生影響，但目前關于 KD 對甲狀腺疾病影響的研究尚少，確切的機制也尚不清楚。在這篇綜述中，我們介紹了KD 對甲狀腺功能的影響及其可能的作用機制。同時，本綜述還探討了 KD 在橋本甲狀腺炎、甲狀腺結節及甲狀腺癌的輔助治療中可能的作用。

1 KD 的生酮作用

早在1921年，Woodyatt[8]等人注意到在饑餓或高脂低碳水化合物飲食條件下，機體將會產生酮體。隨后，Wilder 和 Winter[9]于 1922年首次提出“生酮飲食”的概念，并發現飲食中脂肪與碳水化合物的比例至少為2：1，才會產生有效的生酮作用。在禁食或高脂低碳水化合物飲食狀態下，體內葡萄糖供應會減少，甚至耗竭，隨之發生糖異生和生酮作用[10]。生酮作用被認為是機體對血清低水平葡萄糖狀態的一種反應，當糖異生生成的內源性葡萄糖仍然無法滿足能量的需求時，機體將動員儲存的游離脂肪酸在肝臟中進行β-氧化生成乙酰輔酶 A（Acetylcoenzyme A，acetyl CoA），然后通過氧化磷酸化進入三羧酸循環（Tricarboxylic acid cycle，TCA cycle）完成代謝[11]。酮體包含β-羥丁酸、乙酰乙酸和丙酮，可以替代葡萄糖作為主要能源物質為機體提供能量。 KD 通過模擬機體的饑餓狀態，有利于機體的脂肪分解及生酮作用，誘導營養性酮癥的發生。

2 KD 對甲狀腺功能的影響及其作用機制

2.1 KD 對甲狀腺功能的影響如前所述，KD 主要模擬機體饑餓狀態，將代謝從合成代謝轉變為分解代謝，這一轉變將影響甲狀腺激素水平。一般來說，甲狀腺的功能及激素水平與體重、瘦體重以及飲食中碳水化合物的含量相關，與碳水化合物含量低的飲食相比，高碳水化合物飲食與較高的血清 T3濃度相關;相反，類似于禁食狀態的 KD，則能夠明顯降低血清 T3水平[12]。

臨床研究發現，KD 可以導致促甲狀腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）水平升高，游離T3（Free triiodothyronine，FT3）水平降低，誘發甲狀腺功能減退。EnginKose[13]等人在120名難治性癲癇患者（接受 KD 干預至少1年）中進行了為期12個月的隨機試驗;在飲食干預前和干預后1、3、6及 12個月，分別測量患者血清 FT3、游離 T4（Free thyroxine，FT4） 和 TSH 水平。結果表明，KD 干預后，血清 FT3水平明顯低于基線水平;在干預后的6個月，20名患者（16.7%）被診斷為甲狀腺功能減退（Hypothyroidism）并接受左甲狀腺素的治療。該研究還發現較高基線的TSH 水平及女性是患甲狀腺功能減退的獨立危險因素。值得注意的是，某些抗癲癇藥物也會誘導甲狀腺功能減退[14];因此，在研究 KD 對癲癇患者甲狀腺功能的影響時應將抗癲癇藥物的作用考慮在內。與該研究結果相似，近期的一些研究發現，KD 干預后可觀察到患者血清中總 T3（Total triiodothyronine， TT3）和FT3水平明顯降低，而血清 FT4水平升高，血清 TSH 水平變化不明顯[15-16]。

然而，一些研究指出 KD 對甲狀腺功能沒有明顯影響。在一項關于 KD 對癲癇兒童甲狀腺激素水平縱向變化的研究中，Lee[17]等人發現，飲食干預12個月后，血清 FT4（-0.05±0.18 ng/dL，P=0.28）和TSH（0.24±1.35μIU/mL， P=0.44）水平無顯著的縱向變化，這與Y?lmaz[18]等人的研究結果一致。該研究還指出，在癲癇發作年齡小，血清血脂水平高及KD 干預時間較早的患者中，更容易出現 FT4及 TSH異常;而性別，癲癇發作的類型、頻率及持續時間，抗癲癇藥物種類等對 TSH 水平沒有明顯影響。另一項隨機對照臨床研究指出，80名接受 KD 干預12周的乳腺癌患者血清 T3、T4、TSH 水平無明顯變化，而 KD 干預6周，患者的生活質量有較為明顯的提高[19]。

盡管 KD 對甲狀腺功能狀態影響的研究尚少，一項正在進行的隨機試驗將評估 KD 對睡眠、認知和甲狀腺功能的影響[20]，這將為 KD 對甲狀腺功能的影響提供更好的見解。

2.2 KD 對甲狀腺功能影響的潛在機制雖然 KD對甲狀腺功能影響的確切機制尚不清楚，但可能的機制包括抑制 T4向T3的轉化[21]，硒缺乏[22]以及低蛋白血癥[23]。研究發現，禁食或饑餓狀態，T4在外周中的脫碘活性降低，抑制 T4向T3的轉化。Suda[24]等研究表明，與健康對照組相比，禁食組的外周組織中T4向T3的轉化率降低至50%，而外周 T4向 rT3的轉化率提高至146%。因此，模擬饑餓狀態的 KD 可能降低外周 T4向T3的轉化率，血清中 T3水平下降，最終影響機體甲狀腺功能。此外，禁食還可下調下丘腦-垂體-甲狀腺軸，降低甲狀腺組織對 TSH 的敏感性，導致甲狀腺激素分泌減少[25]。然而，與單純的禁食相比，KD 對機體的作用機制具有內在復雜性。因此，需要更多的研究來解釋 KD 對機體甲狀腺功能的潛在影響機制。

另一些研究認為，接受 KD 患者甲狀腺功能的改變可能與硒缺乏有關。在接受 KD 的患者中可觀察到血清硒含量明顯降低，甚至缺乏[22];這將影響到機體甲狀腺激素的合成。眾所周知，硒參與了甲狀腺激素的合成、活化及代謝過程。甲狀腺濾泡上皮細胞合成分泌的 T4，經過碘化甲腺原氨酸脫碘酶系 （ID 酶系）作用轉化為 T3。硒會影響 ID 酶系的活性，尤其是 ID1，其活性中心是硒半胱氨酸，參與 ID1蛋白肽鏈的組成。當機體內缺少硒，ID1的活性或表達受到影響，將會影響甲狀腺激素代謝，從而導致 TSH 和 T4水平升高，而 T3水平下降[26]。

此外，一些研究指出，接受 KD 的患者可發生低蛋白血癥，甚至嚴重的蛋白丟失性腸病[23]。低蛋白血癥與機體內甲狀腺激素水平相關，通常表現為T3降低，T4正常或降低，而 TSH 水平正常[27]。然而，這種改變被認為是機體反饋代償的一種保護機制，以避免組織過度代謝，減少能量消耗，保證能量儲備;這種非甲狀腺疾病引起的甲狀腺功能異常的狀態被稱為非甲狀腺病態綜合征[28]（Nonthyroidillnesssyndrome，NTIS）。

3 KD 與橋本甲狀腺炎

3.1 KD 對橋本甲狀腺炎的影響研究發現，KD 可用于橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis）輔助治療，并能有效降低自身抗體水平。一項關于低碳水化合物飲食（Low-carbohydrate diet）療法對橋本甲狀腺炎影響的研究發現[29]，與標準飲食療法相比，108名接受低碳水化合物飲食干預的橋本甲狀腺炎患者的甲狀腺炎癥反應改善，甲狀腺過氧化物酶抗體（Anti- thyroperoxidase antibody， TPOAb）及甲狀腺球蛋白抗體（Anti-thyroglobulin antibody， TgAb）滴度均明顯降低;而血清 FT3、FT4、TSH 水平無明顯變化。

3.2 KD 對橋本甲狀腺炎影響的潛在機制氧化應激是橋本甲狀腺炎發病機制之一，甲狀腺組織合成甲狀腺激素時，會產生活性氧（Reactive oxygenspecies， ROS）。氧化應激增加將會破壞 ROS 與機體抗氧化防御之間的平衡，損傷甲狀腺細胞。Salberg[30]等人發現，KD 可降低機體氧化應激反應，改善線粒體功能，抑制線粒體 ROS 產生。這可能與 KD 代謝產生的β-羥丁酸有關。β-羥丁酸作為內源性組蛋白乙酰化酶（Endogenous histone deacetylase， HDAC）抑制劑，可誘導抗氧化因子基因 Foxo3和 Mt2表達上調，抑制氧化應激[31]。此外，KD 還可通過上調 Nrf2轉錄因子，增加體內谷胱甘肽水平，減少 ROS 的產生[32]。

炎癥與橋本甲狀腺炎的發生發展密切相關，炎癥細胞的浸潤及促炎因子的釋放增加可導致甲狀腺細胞破壞及凋亡。因此，調控炎癥信號對橋本甲狀腺炎的治療具有重要意義。研究表明，KD 可以抑制促炎因子的釋放，減輕機體炎癥反應。KD 代謝產生的內源性酮體，尤其是β-羥丁酸，可通過阻斷NLRP3介導的炎癥反應而發揮抗炎作用[33]。同時， Yao[34]等人指出，KD 可通過抑制 NF-κB信號通路，減少 TNF-α，IL-1β以及 IFN-γ等促炎因子的產生，減輕炎癥反應。

4 KD 與甲狀腺結節

研究證實，甲狀腺結節的發病機制與胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）有關[35]。胰島素抵抗/高胰島素血癥（Hyperinsulinemia）的患者通常具有較大的甲狀腺體積及較高的甲狀腺結節發生率。除 TSH外，胰島素和胰島素樣生長因子- 1（Insulin growthfactor-1，IGF-1）也是一種甲狀腺生長刺激因子，通過促有絲分裂作用刺激甲狀腺細胞的增殖，可引起甲狀腺體積增大，導致增生性甲狀腺結節的形成。正常情況下，機體胰島素分泌主要受葡萄糖的刺激，而 KD 限制了碳水化合物的攝入比例，將機體的主要能量代謝由葡萄糖轉變為脂肪，從而降低葡萄糖刺激的胰島素分泌，同時可以改善機體胰島素抵抗。因此，KD 干預可能作為甲狀腺結節的一種飲食輔助療法。

5 KD 與甲狀腺癌

近年來，KD 在甲狀腺癌的輔助治療中呈現出潛在的作用。一項動物試驗研究表明，與單純接受標準飲食及標準飲食聯合乙酰半胱氨酸的小鼠相比， KD 聯合乙酰半胱氨酸干預可以明顯抑制體內外未分化型甲狀腺癌生長[6]。與正常細胞相比，癌細胞通常選擇性地大量攝取葡萄糖;而 K 則限制了碳水化合物的攝入比例，將機體的主要能量代謝由葡萄糖轉變為酮體，這一代謝性轉變可能損害了腫瘤細胞中的葡萄糖代謝和葡萄糖相關的信號通路，導致體內胰島素和 IGF-1水平降低，從而誘導 PI3k/Akt/ mTOR 通路的下調，損害了癌細胞的糖酵解代謝，選擇性殺死主要依靠糖酵解的癌細胞[36]。此外，KD也被證明可以逆轉在腫瘤發生中起重要作用的氧化還原信號通路，降低體內與腫瘤生長相關的 ROS 水平，對腫瘤的治療起到輔助作用[37]。

6 結論

綜上所述，KD 作為一種飲食干預療法在甲狀腺疾病的治療中呈現出一定的潛力。然而，KD 可能會影響機體甲狀腺功能，改變甲狀腺激素水平，甚至誘導機體甲狀腺功能減退，但其確切的機制尚不清楚。KD 也可通過抑制氧化應激及炎癥反應有效改善炎癥細胞浸潤，降低橋本甲狀腺炎抗體水平。此外， KD 在甲狀腺結節及甲狀腺癌的治療中發揮一定的輔助作用。盡管人們對 KD 在甲狀腺疾病治療中的應用非常感興趣，但目前關于 KD 與甲狀腺疾病關系的研究尚少，且其對機體的長期效果、影響及安全性仍缺乏文獻的支持。未來，還需要更多的研究來探索 KD 對甲狀腺疾病的影響及作用機制。

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基金項目：國家自然科學基金（編號：81974104）

作者簡介：黃文琴，華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院內分泌科。E-mail： m201975670@hust.edu.cn

*通信作者：袁莉，華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院內分泌科。E-mail： yuanli18cn@163.com

（收稿日期：2021-6-21 接受日期：2021-8-5）