基于中醫傳承計算平臺9 014例陰虛證處方中牡丹皮的用藥規律分析

黃美霞，江 川，章 靚，洪智源，劉清華，王英豪，黃玉芳*

（1.福建中醫藥大學藥學院，福建 福州 350122；2.福建中醫藥大學附屬人民醫院，福建 福州 350004）

牡丹皮為毛茛科植物牡丹（Paeonia suffruticosaAndr.）的干燥根皮。性味苦、辛，微寒，歸心、肝、腎經，具有清熱涼血、活血化瘀的功效，是臨床常用的清熱涼血藥［1］。此外，中醫學認為牡丹皮善于清透陰分伏熱，有退虛熱之功效，又是治療陰虛內熱、無汗骨蒸的重要藥物［2］。在臨床實際應用中，還常配伍滋陰、清虛熱藥物，用于治療溫病傷陰、陰虛發熱、夜熱早涼、無汗骨蒸［3］。現代藥理研究表明，牡丹皮具有抗病原微生物、抗炎、鎮痛、鎮靜、調節免疫、降血糖等作用［4］。牡丹皮與清虛熱藥地骨皮雖然同為治療骨蒸的經典藥物，卻素有“地骨皮治有汗骨蒸，牡丹皮治無汗骨蒸”之別。該理論乃中醫之寶貴經驗，并有著充分的理論依據，惜后人有未明其理而質疑者［5］。基于此，本課題組近期展開相關研究，對牡丹皮與地骨皮分治有汗骨蒸與無汗骨蒸的機制進行探討。然而，牡丹皮在臨床治療陰虛證的實際應用情況、配伍特點與證治規律至今未見相關文獻報道。為此，本文擬對牡丹皮用于陰虛證的臨床實際應用情況進行統計分析與調查。

基于中藥治療疾病具有多成分、多途徑、多靶點發揮綜合效應的特點，在宏觀上表現為實際臨床應用中常常通過配伍以增強其療效，并在長期的臨床應用中逐漸形成其配伍規律，是中醫在長期應用中逐漸形成的聯用規律。借助現代大數據統計和分析，可對這些規律進行發現和總結。本研究以2018—2020年福建中醫藥大學附屬人民醫院使用牡丹皮治療陰虛證的9 014例門診病例為樣本，運用中醫傳承計算平臺V3.0對臨床病例進行分析，探討牡丹皮治療陰虛證的常用配伍規則、核心藥物組合，以期為牡丹皮在陰虛相關病證的臨床應用、現代藥理學機制研究提供依據，對明確牡丹皮的配伍機制研究和發掘牡丹皮治療無汗骨蒸的現代內涵具有十分重要的意義。

1 資料與方法

1.1 處方的來源、納入標準及錄入處理 本研究所涉及病例由福建中醫藥大學附屬人民醫院門診藥房提供。收集2018—2020年處方中使用牡丹皮的所有病例，由福建中醫藥大學劉清華教授指導剔除與陰虛完全無關的病例，并將所得處方組成、患者年齡、性別、中西醫病名、證候名稱等進行規范化處理。本研究中，根據處方詳細情況，將“陰虛火旺證”“陰虛內熱證”“虛熱證”中屬腎陰虛證者合并為腎陰虛證；將“氣陰兩虛證”“氣陰兩傷證”“氣陰虧虛證”“氣陰不足證”統一為氣陰兩虛證；將“肝腎不足證”中屬于肝腎陰虛證者統一為肝腎陰虛證。錄入中醫傳承計算平臺V3.0分析軟件［6］，由課題組研究人員對數據庫的病例信息進行核對確認，以確保數據的準確性，最終納入研究的病例數為9 014例。

1.2 數據分析

1.2.1 病例提取 運用中醫傳承計算平臺軟件中的“統計分析”功能，于“指定中藥”中輸入“牡丹皮”，提取數據庫中所有含牡丹皮的病例。

1.2.2 中醫病名、中醫證候類型頻次分析 運用中醫傳承計算平臺軟件中的“統計分析”功能，對錄入的所有含牡丹皮的病例進行分析。分別選擇“證候統計”“中醫疾病”“西醫疾病”進行分析，將得到的結果由高到低排序。分別統計出含牡丹皮的處方中出現頻次較高的證候類型、中醫病名與西醫病名，并列表分析。

1.2.3 藥物頻次統計 運用中醫傳承計算平臺軟件中的“基本信息統計”功能，選擇“藥物頻次”，對牡丹皮常用配伍藥材進行統計，得到的結果按照藥物出現的頻次由高到低排序。

1.2.4 核心用藥組合分析 基于關聯規則算法，運用方劑分析中的“關聯規則”方法進行分析：在“中藥名稱”欄中搜索“牡丹皮”，分別設置不同支持度，進行用藥模式與規則分析，并將不同支持度下的藥材組合關聯關系進行網絡化展示，得出牡丹皮治療陰虛證的核心用藥組合。

1.2.5 高頻證候用藥規律挖掘 為探索牡丹皮在不同陰虛證中的核心用藥配伍規律，在“中藥名稱”欄中搜索“牡丹皮”，在“證候”欄中分別搜索“1.2.2”項結果中頻次前3的證候類型進行用藥規律深度分析，分別設置不同支持度，進行用藥模式與規則分析。將不同支持度下的藥材組合關聯關系進行網絡化展示，獲取牡丹皮治療各類型陰虛證時的核心配伍組合。

2 結果

2.1 牡丹皮主治陰虛證的證候類型分布 經軟件分析，在使用牡丹皮的9 014個病例中，出現證候類型有52種，其中出現頻次較高（≥300）的證候有6種；分別為肝腎陰虛證、腎陰虛證、脾腎陰虛證、氣陰兩虛證、肝陰虛證、脾陰虛證，可見牡丹皮主治陰虛證高度集中在肝、腎、脾等臟，見表1。

表1 牡丹皮主治陰虛證的高頻證候類型分布

2.2 中醫、西醫疾病類型分析 在全部9 014例陰虛證病例中，出現中醫疾病共有98種，其中出現頻次≥200的中醫疾病有9種，出現頻次最高的是乳疬病，其次是眩暈病、尿濁病、干眼癥，見表2。涉及的西醫疾病265種，其中頻次≥200的西醫疾病有11種，依次為2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、原發性高血壓等疾病，以2型糖尿病、高血壓、高脂血癥位列處方頻次前3，見表3。

表2 牡丹皮主治的高頻次中醫疾病分布

表3 牡丹皮主治的高頻次西醫疾病分布

2.3 牡丹皮治療陰虛證配伍藥物分布 在全部9 014例陰虛證病例中，牡丹皮治療陰虛證共配伍藥物614味，其中使用頻次＞1 800的共有13味。詳見表4。

表4 牡丹皮治療陰虛證配伍藥物分布

2.4 牡丹皮治療陰虛證的組方規律分析 將置信度設為0.9，支持度設為20%、30%、40%，分別得到25、9、3個中藥配伍組合，導出網絡拓撲圖進行可視化分析，得到圖1。由圖1可知，牡丹皮治療陰虛證常配伍的藥物有13種。在支持度為40%下提取得到的核心配伍藥物為生地黃、茯苓、山藥，其組合規律及頻次見表5；在支持度為30%下提取得到的配伍藥物增加白芍、澤瀉，共組成9種配伍組合；在20%支持度下提取得到的配伍藥物增加當歸、山茱萸、知母、北柴胡、熟地黃、黃芪、赤芍、白術，共組成25種配伍組合。

表5 40%支持度下牡丹皮核心配伍組合（置信度0.9%）

圖1 不同支持度下牡丹皮治療陰虛證常用配伍組合的網絡拓撲圖

2.5 牡丹皮主治高頻證候配伍規律深度分析

2.5.1 肝腎陰虛證的組方規律分析 在全部9 014例含牡丹皮的陰虛證處方中，肝腎陰虛證的出現頻次位列第1。在證候欄搜索“肝腎陰虛證”，提取數據庫中所有肝腎陰虛證病例，獲得1 777個處方。將置信度設為0.85，支持度設為20%、30%、40%，分別得到88、26、10個中藥配伍組合，導出網絡拓撲圖進行可視化分析，得到圖2。由圖2可見，在支持度為40%下提取得到的核心配伍藥物為生地黃、山藥、茯苓、澤瀉與山茱萸，共組成10個配伍組合，且生地黃-山藥、生地黃-茯苓、茯苓-山藥、茯苓-澤瀉常成對與牡丹皮配伍，其組合規律及頻次見表6；在支持度為30%下提取得到的配伍藥物增加知母，共組成26種配伍組合，且知母-生地黃常成對配伍使用；在20%支持度下提取得到的配伍藥物增加熟地黃、黃柏、山茱萸、玄參、夏枯草、枸杞子、郁金、白芍，共組成88種配伍組合。為了進一步挖掘上述配伍組合之間的關聯規律，設置30%支持度、0.85置信度進行規則分析。結果顯示，在肝腎陰虛證中，牡丹皮配伍澤瀉時，同時使用茯苓的概率為87%；當牡丹皮配伍澤瀉與山藥時，同時使用茯苓的概率為89%，詳見表7。

表7 牡丹皮治療肝腎陰虛證的關聯規則（支持度30%、置信度0.85）

圖2 牡丹皮治療肝腎陰虛證的網絡拓撲圖

表6 牡丹皮治療肝腎陰虛證的核心配伍組合（支持度40%）

2.5.2 腎陰虛證的組方規律分析 在證候欄搜索“腎陰虛證”，提取數據庫中所有腎陰虛證病例，獲得1 439個處方。將置信度設為0.9，支持度設為30%、40%、50%，分別得到140、41、9個中藥配伍組合，導出網絡拓撲圖進行可視化分析，得到圖3。由圖3可見，在支持度為50%下提取得到的核心配伍藥物為生地黃、知母、茯苓、山藥，共組成9個配伍組合，且茯苓、山藥、生地黃常兩兩組合與牡丹皮配伍，其組合規律及頻次見表8；在支持度為40%下提取得到的配伍藥材增加山茱萸，共組成41種配伍組合；在30%支持度下提取得到的配伍藥物增加黃柏、白芍、香附、橘核、夏枯草，共組成140種配伍組合。為了進一步挖掘上述配伍組合之間的關聯規律，設置50%支持度、0.9置信度進行規則分析。結果顯示，在腎陰虛證中，牡丹皮分別配伍山藥與知母時，同時使用生地黃的概率分別為92%和95%；牡丹皮同時配伍山藥、茯苓與生地黃的概率為93%，詳見表9。

表9 牡丹皮治療腎陰虛證的關聯規則（支持度50%、置信度0.9）

圖3 牡丹皮治療腎陰虛證的網絡拓撲圖

表8 牡丹皮治療腎陰虛證的核心配伍組合（支持度50%）

2.5.3 脾腎陰虛證的組方規律分析 在證候欄搜索“脾腎陰虛證”，提取數據庫中所有脾腎陰虛證病例，獲得1 101個處方。將置信度設為0.9，支持度設為20%、30%、40%，分別得到135、27、6個中藥配伍組合，導出網絡拓撲圖進行可視化分析，得到圖4。由圖4可見，在支持度為40%下提取得到的核心配伍藥物為黃芪、山藥、茯苓、山茱萸、熟地黃，共組成6個配伍組合，且茯苓常分別與熟地黃和山藥成對使用與牡丹皮配伍，其組合規律及頻次見表10；在支持度為30%下提取得到的配伍藥物增加澤瀉、肉桂，共組成27種配伍組合；在20%支持度下提取得到的配伍藥物增加天冬、知母、當歸、白術、生地黃、黃柏、五味子、山茱萸，共組成135種核心組合。為了進一步挖掘上述配伍組合之間的關聯規律，設置30%支持度，0.9置信度進行規則分析。結果顯示，在脾腎陰虛證中，牡丹皮配伍熟地黃時，同時使用茯苓的概率為94%，若同時配伍熟地黃和山藥，配伍茯苓的概率為97%；牡丹皮配伍肉桂時，同時使用熟地黃的概率為98%，詳見表11。

圖4 牡丹皮治療脾腎陰虛證的網絡拓撲圖

表10 牡丹皮治療脾腎陰虛證的核心配伍組合（支持度40%）

表11 牡丹皮治療脾腎陰虛證的關聯規則（支持度30%、置信度0.9）

3 討論

3.1 牡丹皮治療陰虛證的總體用藥情況分析 本研究在含牡丹皮的所有病例處方中，共提取到與陰虛證相關的處方9 014例。牡丹皮主要用于主治的證候類型有52種，其中高頻次（≥300）證候6種，高頻次陰虛證候類型主要集中在肝、脾、腎經。其中出現頻次前3的證候類型為肝腎陰虛證、腎陰虛證、脾腎陰虛證。其主治的中醫疾病（頻次≥200）有9種疾病，其中最核心主治中醫疾病為乳疬病、眩暈病、尿濁病。西醫病種的頻次前3的病種主要是2型糖尿病、高血壓、高脂血癥。由于牡丹皮入心、肝血分，善于清熱涼血，其主治之虛熱證乃源于溫熱病，熱邪在溫病發展過程中耗氣傷陰，所致之陰液不足，虛熱內生［7-8］。這與地骨皮、青蒿等經典退虛熱藥的退肝腎之虛熱的機制不同。牡丹皮的作用機制實為清透陰分伏熱，為實熱，其所致之陰虛無汗骨蒸，實為實中夾虛之證候。因此在牡丹皮所治之虛熱證中，常配伍生地黃、麥冬等養陰生津藥物同用，共奏清熱涼血、養陰生津之效。生地黃，甘寒，同樣可清熱涼血，尚可養陰生津［9］。《溫病條例》收載青蒿鱉甲湯［10］，即以牡丹皮配伍生地黃、知母、鱉甲。我們在臨床病例統計中亦可見，牡丹皮最常配伍的3種藥物為生地黃、茯苓、山藥（支持度40%），共有3種核心配伍組合。在20%、30%支持度時，配伍的外圍藥材增加，其核心藥材組合也為逐漸增多，分別為9種、25種。山藥甘平，入脾肺腎經，并可氣陰雙補［11］。牡丹皮-山藥，可補氣養陰，治療消渴病氣陰兩虛［12］。

3.2 牡丹皮治療肝腎陰虛證的組方規律 在肝腎陰虛證中，牡丹皮在0.85置信度，提取出支持度為20%、30%、40%的中藥組合，得到相應的核心藥物組合分別為88、26、10個。通過進一步的組方規則分析，還可見在肝腎陰虛證的治療中，牡丹皮配伍澤瀉時，同時使用茯苓的概率為87%；當牡丹皮配伍澤瀉、山藥時，同時使用茯苓的概率上升為89%。提示牡丹皮-澤瀉-茯苓（山藥）在肝腎陰虛證中具有特殊協同意義。

3.3 牡丹皮治療腎陰虛證的組方規律 本研究結果顯示，牡丹皮治療腎陰虛證可分析的支持度最高可達50%，集中暴露出牡丹皮治療腎陰虛證的藥物核心配伍規律。在置信度0.9，分別設置支持度為50%、40%、30%支持度時，其核心配伍組合分別為9、41、140種。進一步對核心藥材之間的組合規則進行分析，還可見牡丹皮-山藥、牡丹皮-知母成對使用，同時使用生地黃的概率分別為92%和95%；牡丹皮同時配伍山藥、茯苓與生地黃的概率為93%。提示上述組合在腎陰虛證中具有特殊協同意義。

3.4 牡丹皮治療脾腎陰虛證的組方規律 本研究在獲得脾腎陰虛證的核心配伍藥材、核心配伍組合之后，進一步對牡丹皮治療脾腎陰虛證的核心藥材之間的組合規則進行分析。在30%支持度下，將置信度設為0.9，發現牡丹皮-熟地黃藥對與茯苓同時使用的概率有94%，若同時配伍熟地黃和山藥，再配伍茯苓的概率上升為97%；牡丹皮配伍肉桂時，同時使用熟地黃的概率為98%。提示上述組合在脾腎陰虛證中具有特殊協同意義。

本研究充分利用大樣本病例數的優勢，基于關聯規則的高支持度配伍組合，以及藥物組合之間的相關性，首次呈現出牡丹皮基于中醫理論的臨床實際運用規律，可為牡丹皮的臨床應用及現代藥理學研究提供理論依據與研究思路。課題組前期基于中醫理論，通過網絡藥理學研究顯示牡丹皮化學成分對唾液腺等分泌腺體相關的蛋白、疾病靶點高度相關。課題組將基于本研究的結論，將臨床實際應用中挖掘的高相關性組合規律與網絡藥理學研究結果相結合，進一步探析牡丹皮臨床實際配伍規律的現代內涵，探討多成分、多途徑、多靶點綜合作用的牡丹皮作用機制。