阿達木單抗與雷公藤多苷對甲氨蝶呤治療反應不佳活動性類風濕關節(jié)炎患者的臨床療效與安全性

田繼男

類風濕關節(jié)炎（RA）屬于自身免疫性疾病，進行性破壞患病關節(jié)及其周圍組織，誘發(fā)關節(jié)功能障礙，臨床表現(xiàn)為體溫升高、關節(jié)疼痛、腫脹、僵硬、畸形和皮下結節(jié)等癥狀，嚴重影響患者生命質(zhì)量[1-2]。甲氨蝶呤（MTX）是臨床治療RA的常用藥物，可將尿嘧啶轉化為胸腺嘧啶，抑制二氫葉酸還原酶活性，阻礙免疫活性細胞DNA合成，具有免疫抑制作用，但存在個體差異大、起效慢等不足，部分活動性RA治療后病情無明顯改善[3-4]。阿達木單抗能高親和力、特異性地結合體內(nèi)腫瘤壞死因子-α（TNF-α），抑制其生物活性，改善病情。雷公藤多苷具有免疫抑制、抗炎止痛雙重作用，逐漸應用于RA治療。本研究就阿達木單抗與雷公藤多苷對MTX治療反應不佳活動性RA患者的臨床效果進行分析。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月至2020年5月朝陽市第二醫(yī)院接診的90例活動性RA患者作為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對照組，各45例。聯(lián)合組年齡32～78歲，平均（61.18±3.14）歲；女20例，男25例；病程1～12年，平均（6.05±1.65）年。對照組年齡29～80歲，平均（62.02±3.07）歲；女17例，男28例；病程2～11年，平均（6.12±1.59）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）符合《類風濕關節(jié)炎診治指南》[5]中活動性RA相關診斷標準，經(jīng)類風濕因子（RF）檢測和X線片檢查確診；2）經(jīng)MTX治療反應不佳；3）簽署了知情同意書；4）臨床資料完整。排除標準：1）合并急性炎癥關節(jié)病；2）過敏體質(zhì)；3）肝腎等重要臟器功能不全；4）精神疾病；5）近期活動性消化性潰瘍。

1.3 治療方法

入院后兩組患者接受補充鈣劑、葉酸、骨化三醇和抑酸保護胃黏膜等對癥治療。在此基礎上，對照組行皮下注射阿達木單抗注射液（海正生物制藥有限公司，國藥準字S20190043）治療，40 mg/次，2次/周，連續(xù)治療3個月。聯(lián)合組聯(lián)合使用雷公藤多苷（魯南厚普制藥有限公司，國藥準字Z37020344，10 mg）治療，20 mg/次，3次/d，連續(xù)治療3個月。

1.4 觀察指標

1）比較兩組患者治療前、治療3個月后腫脹關節(jié)數(shù)、壓痛關節(jié)數(shù)和晨僵時間。2）分別抽取兩組治療前、治療3個月后空腹肘靜脈血5 ml，離心取上清液，使用免疫透射比濁法測定C反應蛋白（CRP）、RF；使用魏氏血沉法測定紅細胞沉降率（ESR）。3）比較兩組治療前、治療3個月后疾病活動度，類風濕關節(jié)炎病情活動度評價表（DAS28）=[觸痛關節(jié)數(shù)×0.56+腫脹關節(jié)數(shù)×0.28+ln（ESR）×0.7]×1.08+0.16。DAS28評分＞5.1分為高度活動，DAS28評分3.2～5.1分為中度活動，DAS28評分2.6～3.2分為低度活動，＜2.6分則為病情緩解。4）比較兩組治療安全性，即治療過程中感染、白細胞減少、皮疹、胃腸道反應等發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組腫脹關節(jié)數(shù)、壓痛關節(jié)數(shù)和晨僵時間比較

兩組治療前腫脹關節(jié)數(shù)、壓痛關節(jié)數(shù)和晨僵時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組腫脹關節(jié)數(shù)、壓痛關節(jié)數(shù)低于對照組，晨僵時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者腫脹關節(jié)數(shù)、壓痛關節(jié)數(shù)和晨僵時間比較(±s)

表1 兩組患者腫脹關節(jié)數(shù)、壓痛關節(jié)數(shù)和晨僵時間比較(±s)

腫脹關節(jié)數(shù)(個) 壓痛關節(jié)數(shù)(個) 晨僵時間(min)組別 例數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 14.96±4.52 8.96±2.64 16.62±5.87 10.97±3.37 80.48±2.50 45.20±2.42聯(lián)合組 45 15.01±4.47 4.57±1.56 16.59±5.78 3.94±0.85 80.37±2.61 18.42±3.65 t值 0.053 9.604 0.024 13.569 0.204 41.021 P值 0.958 0.000 0.981 0.000 0.839 0.000

2.2 兩組CRP、ESR、RF、DAS28評分比較

兩組治療前CRP、ESR、RF、DAS28評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組CRP、ESR、RF、DAS28評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者CRP、ESR、RF、DAS28評分比較(±s)

表2 兩組患者CRP、ESR、RF、DAS28評分比較(±s)

CRP(mg/L) ESR(mm/h) RF(U/ml) DAS28評分(分)組別 例數(shù)治療前 治療后治療前 治療后 治療前 治療后治療前 治療后對照組 45 22.26±4.01 16.10±0.65 37.01±6.58 26.65±4.32 456.21±89.32 118.57±26.95 7.90±1.48 3.88±0.41聯(lián)合組 45 22.31±3.95 10.09±2.58 37.12±6.48 21.34±3.95 457.30±88.96 78.62±20.01 7.96±1.50 2.31±0.24 t值 0.060 15.153 0.080 6.085 0.058 7.984 0.191 22.169 P值 0.953 0.000 0.937 0.000 0.954 0.000 0.849 0.000

2.3 兩組不良反應比較

聯(lián)合組不良反應發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

3 討論

RA發(fā)病機制復雜，可能與以下幾點有關：1）Toll樣受體（TLR）信號傳導通路。TLR相關配體可與TLR2/4結合，使TLR2/4表達上調(diào)，向下游傳遞信號并通過核因子κB和絲裂原活化蛋白激酶激活下游炎癥介質(zhì)的表達，如白細胞介素-6（IL-6）、TNF-α等，進而介導關節(jié)炎發(fā)生。2）髓樣分化因子88（MyD88）。MyD88是TLR信號通路上重要的接頭蛋白，能夠促進TNF受體關聯(lián)因子6（TRAF-6）分泌，可誘導轉化生長因子激酶1（TAK1）激活下游的核因子κB信號通路，分泌大量炎癥介質(zhì)，進而誘發(fā)RA。3）核因子κB受體活化因子配體（RANKL）。RANKL能夠促進破骨細胞分化，抑制破骨細胞凋亡，促進骨吸收，參與RA發(fā)生。RA特征為伴關節(jié)壓痛、腫脹進展的炎癥性滑膜炎，若不盡早干預，隨著時間的推移會損傷關節(jié)的結構，引起關節(jié)功能喪失和畸形。藥物是臨床治療RA的主要手段，其中MTX是國內(nèi)外公認治療RA有效藥物，能抑制中性粒細胞黏附內(nèi)皮細胞作用，并防止其聚集于炎癥部位，拮抗淋巴細胞增殖，抑制巨噬細胞、單核細胞等炎癥細胞產(chǎn)生氧自由基、過氧化物、TNF-α、白三烯等因子，同時能夠經(jīng)拮抗二氫葉酸還原酶，抑制四氫葉酸活化，抑制細胞DNA合成，干擾細胞增殖活動，阻礙T細胞增殖并使其凋亡，減少炎癥介質(zhì)，發(fā)揮抗炎作用，緩解疼痛，改善病情[6-7]。但MTX起效慢，若活動性RA患者接受小劑量MTX治療，難以有效控制患者癥狀，需加大藥物劑量，但這會增加不良反應發(fā)生，降低患者治療依從性。

TNF-α在RA發(fā)生、進展和局部炎癥反應、慢性滑膜炎、組織損傷中具有重要的作用，能夠刺激滑膜成纖維細胞增殖，分泌金屬蛋白酶，促進B細胞活化，產(chǎn)生大量RF等自身抗體，破壞關節(jié)軟骨和骨[8]。阿達木單抗對TNF-α親和力較高，能夠與其特異性結合，阻斷其與p75和p55細胞表面TNF-α受體之間的相互作用，還能對由TNF-α誘導或調(diào)節(jié)生物應答發(fā)揮調(diào)控作用，促使白細胞位移的粘連分子水平改變，用于MTX治療反應不佳RA的患者時，能夠緩解、抑制關節(jié)損傷的進展，改善活動功能障礙[9]。本研究中，治療后，聯(lián)合組腫脹關節(jié)數(shù)、壓痛關節(jié)數(shù)、CRP、ESR、RF、DAS28評分、不良反應發(fā)生率低于對照組，晨僵時間短于對照組，提示阿達木單抗聯(lián)合雷公藤多苷治療MTX治療反應不佳RA具有較高的安全性，可控制疾病活動度，降低CRP、ESR、RF水平，緩解臨床癥狀。雷公藤多苷具有通絡祛風、清熱解毒、活血舒筋、止痛消腫等多種作用，可影響單核細胞的前列腺素E2（PGE2）分泌，促使關節(jié)滑液、血漿PGE2水平下調(diào)，同時可間接作用于腎上腺，促進腎上腺皮質(zhì)激素的釋放，亦可抑制T細胞和單核巨噬細胞等，發(fā)揮抑制或拮抗炎癥介質(zhì)的釋放，減輕炎癥反應，緩解患者疼痛。雷公藤多苷還能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9、血管內(nèi)皮生長因子的釋放，減少血管生成，減輕關節(jié)軟骨的損害[10]。雷公藤多苷中含有少量的二萜類化合物和生物堿，可在確保治療效果的基礎上，減少不良反應，提高治療安全性。

綜上所述，對MTX治療反應不佳RA患者使用阿達木單抗聯(lián)合雷公藤多苷治療可有效控制疾病活動度，降低CRP、ESR、RF水平，緩解臨床癥狀，安全性較高。