藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松的循證藥物經(jīng)濟學評價

杜桂平 高勝男 齊 冉 林靖洋 劉國強*

骨質(zhì)疏松是由于多種原因?qū)е碌墓敲芏群凸琴|(zhì)量下降，骨微結(jié)構(gòu)破壞，造成骨脆性增加，從而易發(fā)生骨折的全身性骨病，臨床表現(xiàn)為疼痛、脊柱變形、骨折[1]，其發(fā)病率高，對患者家庭和社會造成沉重的疾病負擔。有研究顯示，發(fā)生髖部骨折1年后，20%患者會死于感染、血栓事件等并發(fā)癥，50%患者出現(xiàn)殘疾，造成生命質(zhì)量下降，醫(yī)療費用升高[2]。骨質(zhì)疏松在傳統(tǒng)中醫(yī)學屬于“骨萎”范疇，病變在骨，其本在腎，治療以中西醫(yī)結(jié)合治療為主。藤黃健骨膠囊是一種治療骨科與風濕類疾病的中藥復方制劑，包括熟地黃、淫羊藿、肉蓯蓉、雞血藤、萊菔子、骨碎補、鹿銜草7種中藥成分，標本兼治，具有補腎活血、健骨止痛功效，臨床治療骨質(zhì)疏松效果顯著，不良反應小。目前暫未有關于藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松的經(jīng)濟性研究。因此，本研究旨在評估藤黃健骨膠囊聯(lián)合常規(guī)療法對比常規(guī)療法治療骨質(zhì)疏松的經(jīng)濟性，為藤黃健骨膠囊的臨床應用和國家醫(yī)保政策決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方知識服務平臺、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Embase等中英文數(shù)據(jù)庫，檢索期限為建庫至2021年6月，以主題詞方式檢索。檢索主題詞為“藤黃健骨膠囊”和“骨質(zhì)疏松”，并輔以手工檢索。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）文獻為隨機對照研究；2）語種為中文；3）所納入文獻為全文文獻；4）確診為骨質(zhì)疏松的患者；5）對照措施：常規(guī)療法；干預措施：藤黃健骨膠囊；6）語種為中英文；7）效果指標采用臨床有效率。

排除標準：1）文獻數(shù)據(jù)不全、重復或存在邏輯錯誤；2）文獻缺乏足夠診斷和療效評定指標；3）會議摘要、通訊稿、述評、綜述等無完整內(nèi)容的文獻；4）試驗方法為非隨機對照。

1.3 文獻篩選和質(zhì)量評價

由2名研究者按照納入和排除標準進行文獻篩選，并對提取后的資料進行交叉核對，如有異議則通過第三者討論決定。主要提取內(nèi)容：1）納入文獻的基本信息，包括第一作者、發(fā)表時間、樣本量、性別、年齡等；2）干預措施；3）結(jié)局指標。采用Cochrane系統(tǒng)評價工具對所有納入文獻進行質(zhì)量評價，包括6個方面評價內(nèi)容：是否隨機及隨機方法、是否分配隱藏、是否雙盲、數(shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報告及是否存在其他偏倚[3]。滿足4項標準則為A級；1項或以上標準描述不清楚則為B級；1項或以上標準未描述，則為C級。

1.4 藥物經(jīng)濟學評價

1.4.1 研究角度 衛(wèi)生體系角度。

1.4.2 模型構(gòu)建 本研究使用決策樹模型，評價藥品短期的成本-效果。根據(jù)干預措施由決策節(jié)點引出分為兩個方案分支，每個方案分支各引出兩個狀態(tài)分支，結(jié)局指標以是否有效判斷。有效計為1，無效計為0。具體決策樹模型結(jié)構(gòu)見圖1。

圖1 藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松的成本-效果分析決策樹模型[成本（元）/有效率（%）]

1.4.3 干預措施 藤黃健骨膠囊的用法用量遵循說明書，0.25 g/粒，4～6粒/次，2次/d。對照組采用常規(guī)療法，具體治療方法根據(jù)患者意愿和疾病情況進行個體化治療。試驗組在對照方案的基礎上加用藤黃健骨膠囊治療。兩組治療周期為3～6個月。

1.4.4 效果的確定 決策樹模型中有效為臨床有效率，來源于Meta分析結(jié)果。

1.4.5 成本的確定 本研究根據(jù)干預措施確定成本的種類，包括藥品成本、檢查成本等，由于依托研究為隨機對照研究，除藥品成本外，其他成本兩組保持一致，故忽略不計，只考慮藥品成本。藥品成本根據(jù)干預措施、用法用量、價格等進行計算。藥品價格來源于藥智網(wǎng)（https://db.yaozh.com/），根據(jù)目前各省掛網(wǎng)中標價的最小單位價格中位價確定。藤黃健骨膠囊最小單位價格中位價為1.63元/粒。腰椎骨折產(chǎn)生的治療費用根據(jù)目前已發(fā)表的文獻[6-8]數(shù)據(jù)進行計算：利用我國醫(yī)療保健類消費者物價指數(shù)（consumer price index, CPI）將費用折算到2020年，再利用研究例數(shù)進行加權計算，獲得腰椎骨折治療費用。

1.4.6 敏感性分析 本研究通過對模型參數(shù)設定不確定性范圍，通過設置參數(shù)分布，對基礎分析結(jié)果進行單因素敏感性分析和概率敏感性分析。藥品成本參數(shù)根據(jù)藥智網(wǎng)藥品的各省中標價上下限值確定變動范圍，服從Gamma分布；假設腰椎骨折治療成本上下波動范圍為20%，服從Gamma分布；假設效果參數(shù)上下波動范圍為10%，服從Beta分布，若上限值高于100%，按照100%計算；給藥劑量、研究周期根據(jù)臨床研究確定上下限值，服從Uniform分布。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用RevMan 5.4軟件分析數(shù)據(jù)。用相對風險度（relative risk, RR）及其95%CI表示計數(shù)資料，用均數(shù)差（mean difference, MD）及其95%CI表示連續(xù)性變量。采用χ2檢驗進行異質(zhì)性檢驗，并以I2和P值評價納入研究間的異質(zhì)性，若I2＜50%，P＞0.1，則認為納入研究結(jié)果間不具有異質(zhì)性，采用固定效應模型進行合并分析；反之則認為納入研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行合并分析。根據(jù)Meta分析結(jié)果，使用RR值文獻產(chǎn)出占比作為權重，加權計算兩組治療方案的臨床效果均值[4]。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及質(zhì)量評價

根據(jù)關鍵詞在數(shù)據(jù)庫檢索可知，符合納排標準的文獻中藤黃健骨膠囊聯(lián)合常規(guī)療法與常規(guī)療法對比治療骨質(zhì)疏松的文獻有4篇。文獻質(zhì)量有2篇為A級，2篇為C級。見表1。

表1 納入文獻的基本特征和質(zhì)量評價

2.2 藤黃健骨膠囊與常規(guī)療法治療骨質(zhì)疏松的臨床有效率

共納入4篇文獻，總樣本量為360例，試驗組和對照組各180例。I2=0%＜50%，P=0.92＞0.1，說明納入文獻不存在異質(zhì)性，采用固定效應模型。結(jié)果顯示，RR=1.22，95%CI為1.11～1.33，P＜0.000 1，差異有統(tǒng)計學意義。藤黃健骨膠囊聯(lián)合常規(guī)療法治療骨質(zhì)疏松與常規(guī)療法相比，具有明顯的效果優(yōu)勢。見圖2。

圖2 藤黃健骨膠囊與常規(guī)療法治療骨質(zhì)疏松患者臨床有效率的Meta分析結(jié)果

2.3 藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松的增量成本-效果比

結(jié)果顯示，試驗組方案與對照組方案相比成本低，效果高，增量成本-效果比（ICER）＜0。見表2。

表2 藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松的增量成本-效果比

2.4 藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松的模型參數(shù)不確定性分析結(jié)果

對基礎分析結(jié)果影響最大的因素是骨質(zhì)疏松的治療周期，其次是腰椎骨折的治療成本，其他因素對基礎分析結(jié)果的影響較小。見圖3。當意愿支付（WTP）在0～20 000元之間變動時，試驗方案的可接受概率始終高于對照方案。見圖4。

圖3 藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松的影響因素分析結(jié)果

圖4 藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松的可接受概率

3 討論

隨著社會的老齡化進程提速，骨質(zhì)疏松患病率逐年升高，且與年齡直接相關。調(diào)查顯示，我國40～49歲人群骨質(zhì)疏松患病率為3.2%，50歲以上人群為19.2%，65歲以上人群為32%[13]，直接對患者和社會造成沉重的負擔。中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松具有獨特的優(yōu)勢，《骨質(zhì)疏松中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[14]中對中醫(yī)理療、物理治療、中藥治療和西藥治療均進行了推薦。《絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（骨痿）中醫(yī)藥診療指南（2019年版）》[15]內(nèi)容涵蓋中醫(yī)和西醫(yī)，偏重中醫(yī)診療特色與方法，規(guī)范了中醫(yī)分型與中西醫(yī)治療的臨床療效和藥物安全性評價等諸多方面，為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的診療提供了參考依據(jù)。

藤黃健骨膠囊作為效果優(yōu)良的中藥復方制劑，已廣泛應用于多種骨科疾病治療中。現(xiàn)代藥理學研究表明，藤黃健骨膠囊可抑制滑膜炎癥，緩解關節(jié)疼痛，抑制骨質(zhì)吸收，促進成骨細胞形成、骨重建及軟骨生長，還可降低破骨細胞活性，提高血鈣水平，降低血液黏稠度，抑制血小板聚集，從而提高骨密度[16-18]。有研究表明，藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)疏松性骨折有效率高于純西醫(yī)治療[19-20]，不良反應未增加。由于目前暫未有藤黃健骨膠囊的藥物經(jīng)濟學研究，因此，本研究基于安全、有效、經(jīng)濟因素的綜合考慮，對藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松進行成本-效果分析。

本研究效果指標為兩種干預措施的臨床有效率，成本包括藥品成本和骨折治療成本。由于骨質(zhì)疏松的疾病進展為脆性骨折，增加患者治療成本，因此本研究考慮不同干預措施造成骨折發(fā)生率不同而造成的成本差異。骨折發(fā)生率來源于黃勁鋒和李曉華[5]在2020年進行的一項隨機對照研究中，該研究對骨質(zhì)疏松患者治療3個月后進行6個月隨訪，觀察因骨質(zhì)疏松所致腰椎骨折的發(fā)生情況，常規(guī)治療人群骨折發(fā)生率為15%，藤黃健骨膠囊治療人群骨折發(fā)生率為2.44%。本研究得出結(jié)果如下：藤黃健骨膠囊聯(lián)合常規(guī)療法治療骨質(zhì)疏松，與常規(guī)療法相比，ICER值為負值，藤黃健骨膠囊聯(lián)合常規(guī)療法更具經(jīng)濟學優(yōu)勢。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，對基礎分析結(jié)果影響最大的因素是骨質(zhì)疏松的治療周期，其次是腰椎骨折的治療成本；概率敏感性分析結(jié)果顯示，患者對藤黃健骨膠囊聯(lián)合常規(guī)療法治療骨質(zhì)疏松的可接受概率始終大于常規(guī)療法。本研究中藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松的成本-效果分析結(jié)果穩(wěn)健性良好。

本研究評價的是臨床短期效果，可能會低估藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松的經(jīng)濟性；由于研究有限，骨折僅考慮了腰椎骨折，腰椎骨折是眾多因骨質(zhì)疏松導致的骨折中的一種，本研究未考慮所有的骨折治療成本，應廣泛性地對藤黃健骨膠囊進行大樣本量、質(zhì)量級別高的臨床研究，以進一步佐證藤黃健骨膠囊治療骨科疾病的經(jīng)濟性。

綜上所述，與常規(guī)療法相比，藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松可以提高臨床有效率，降低骨折發(fā)生率，成本更易于患者接受。因而，藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松具有經(jīng)濟學優(yōu)勢。