艾曲波帕聯合激素治療成人原發免疫性血小板減少癥有效性及安全性分析

張義霞，蔡亞云，周敏

1.南京市溧水區人民醫院（東南大學附屬中大醫院溧水分院)血液科，江蘇南京 211200；2.如皋市人民醫院血液科，江蘇南通 226300；3.常熟市第一人民醫院（蘇州大學附屬常熟醫院）血液科，江蘇蘇州 215500

成人原發免疫性血小板減少癥（ITP）為一種獲得性自身免疫性疾病，主要為免疫介導引發該病，血小板減少為其主要特征，臨床主要表現為皮膚紫癜、黏膜出血等[1]。 激素是治療ITP 的一線治療，有效率可達70.00%以上，但療程較長，存在血壓升高、水鈉潴留等不良反應，且停藥后容易復發，多數患者需行二線治療[2]。 艾曲波帕為一種促血小板生成素受體激動劑（TPO-RAs），可刺激巨核細胞分化成熟，升高血小板計數，還具有免疫調節作用，對改善機體免疫功能有積極作用[3]。 該研究對2018 年1月—2021 年7 月收治的42 例成人ITP 患者應用艾曲波帕聯合激素治療，旨在評價其有效性及安全性。 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南京市溧水區人民醫院收治的84 例成人原發免疫性血小板減少癥患者為研究對象， 根據治療方案分為觀察組及對照組，各42 例。觀察組男24 例，女18 例；年齡30～82 歲， 平均 （56.15±3.08） 歲； 病程1～9 年， 平均（5.01±1.27）年；血小板 計 數（8～15）×109/L，平均（10.03±0.25）×109/L；體質量43～81 kg，平均（62.78±3.18）kg。 對照組男25 例，女17 例；年齡31～81 歲，平均（56.23±3.17）歲；病程1.5～9 年，平均（5.08±1.32）年；血小板計數（8.5～15.5）×109/L，平均（10.15±0.28）×109/L；體質量44～82 kg，平均（62.91±3.27）kg。 兩組一般資料對比， 差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：均符合《成人原發性免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識》[4]中ITP 診斷；年齡＞18 歲；血小板（PLT）＜30×109/L；均簽訂知情同意書。排除標準：繼發性ITP 者；妊娠期、哺乳期女性；合并心、肝、腎、肺等器官異常者；合并HIV 感染、慢性乙型肝炎者；合并惡性腫瘤者；遺傳性凝血功能障礙者；精神、智力等功能障礙者；過敏體質者。

1.3 方法

對照組應用激素治療， 第1～4 天給予地塞米松注射液（國藥準字H37021969，規格：1 mL:5 mg，包裝規格：1 mL:5 mg×10 支）40 mg 溶入生理鹽水250 mL，實施靜脈滴注；第5 天開始給予潑尼松（國藥準字H41021039，規格5 mg×100 s）口服，初始劑量為1 mg/（kg·d），分次口服，病情穩定后減至最小維持劑量（＜15 mg/d），持續治療4 周。

觀察組在上述基礎上聯合艾曲波帕 （批準文號H20170387，規格：25 mg×28 片）治療，給予艾曲波帕50 mg/d 口服， 若用藥1 周后無效可酌情增加用藥劑量，每日增加至75 mg，PLT＞100×109/L 時適當減少藥物劑量；若PLT＞400×109/L 中斷治療， 待PLT＜100×109/L 時以較低劑量恢復治療，持續治療4 周。

1.4 觀察指標

于療程結束后評價兩組療效，完全緩解[5]：治療后PLT≥100×109/L，且無出血癥狀；有效：PLT≥30×109/L，且較基礎值升高2 倍以上，無出血癥狀；無效：PLT＜30×109/L，或有出血表現[5]。 對兩組行血常規檢查，記錄兩組治療前、治療后1、2、3、4 周血小板計數。 于治療前、治療4 周后抽取兩組空腹靜脈血5 mL 置入EDTA-K2 抗凝管內， 輕輕上下顛倒混勻后，應用EPICS XL 型流式細胞儀對兩組外周血CD3+、CD4+、CD8+水平進行檢測。 記錄兩組治療期間發熱、乏力、血壓升高、血糖升高、肥胖、消化道潰瘍等不良反應發生情況。 對兩組進行為期12 個月的隨訪，記錄兩組復發情況，以PLT＜30×109/L、有出血癥狀定義為復發。

1.5 統計方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件對數據進行分析，計量資料經檢驗符合正態分布，采用（±s）表示，進行t 檢驗；計數資料采用[n(%)]表示，進行χ2檢驗。 P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

觀察組總有效率為95.24%，較對照組78.57%高,差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者療效比較[n（%）]Table 1 Comparison of curative effect between the two groups of patients [n(%)]

2.2 兩組血小板計數比較

治療前，兩組血小板計數差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后1、2、3、4 周，觀察組血小板計數較對照組高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血小板計數比較[（±s），×109/L]Table 2 Comparison of platelet count between the two groups of patients [（±s），×109/L]

表2 兩組患者血小板計數比較[（±s），×109/L]Table 2 Comparison of platelet count between the two groups of patients [（±s），×109/L]

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別治療前治療后1 周治療后2 周治療后3 周 治療后4 周觀察組（n=42）對照組（n=42）t 值P 值10.03±0.25 10.05±0.28 0.345 0.731（15.32±1.03）*（12.81±0.68）*13.180＜0.001（21.35±2.78）*（16.85±1.63）*9.050＜0.001（35.78±4.12）*（29.86±2.37）*8.072＜0.001（58.14±6.78）*（42.69±4.03）*12.695＜0.001

2.3 兩組免疫功能比較

治療前， 兩組CD3+、CD4+、CD8+水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組各指標值較對照組高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者免疫功能比較[（±s），%]Table 3 Comparison of immune function between the two groups of patients [（±s），%]

表3 兩組患者免疫功能比較[（±s），%]Table 3 Comparison of immune function between the two groups of patients [（±s），%]

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別CD3+治療前 治療后CD4+治療前 治療后CD8+治療前 治療后觀察組（n=42）對照組（n=42）t 值P 值52.13±1.58 52.21±1.69 0.224 0.823（63.79±3.54）*（58.45±2.13）*8.377＜0.001 31.17±1.32 31.25±1.39 0.270 0.788（40.32±3.14）*（35.78±2.45）*7.344＜0.001 23.65±1.07 23.72±1.15 0.289 0.774（31.25±2.78）*（26.18±1.63）*10.196＜0.001

2.4 兩組不良反應發生率比較

觀察組不良反應發生率為11.90%， 與對照組7.14%相比差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發生率比較[n（%）]Table 4 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups of patients [n(%)]

2.5 兩組復發率比較

觀察組復發率為2.38%（1/42），明顯較對照組19.05%（8/42）低，差異有統計學意義（χ2=4.480，P=0.034）。

3 討論

ITP 為液體及細胞免疫介導的PLT 過度破壞及生成不足而導致PLT 減少的一種獲得性自身免疫性出血性疾病，其特點為外周PLT 顯著減少，且伴骨髓巨核細胞成熟障礙[6]。ITP 發病機制較為復雜，目前臨床認為該病發病機制可能與T 細胞功能異常、 自身免疫耐受破壞、B 細胞功能亢進等因素相關[7]。藥物為治療ITP 的主要手段，采取何種藥物治療方案既能恢復血小板正常水平又能減少藥物不良反應為臨床熱門研究。

臨床對ITP 治療的傳統觀念為快速增加PLT，降低患者出血風險，但忽略了作用持久性、安全性等方面[8]。 故今后對ITP 治療的二線方案要求既能獲取及時療效，還需維持作用持久性，在此基礎上還應重視用藥安全性，最大程度減少不良反應。 基于ITP 的發病機制，越來越多學者提出多靶點聯合治療方案， 一方面調節抑制ITP 異常免疫；另一方面刺激巨核細胞增殖，促使生成血小板，恢復PLT水平，達到治療目的[9]。

人丙種球蛋白、糖皮質激素均為臨床治療ITP 常用的一線藥，前者可封閉巨噬細胞受體，抑制其吞噬并結合血小板，并在PLT 表面形成保護膜，阻止血漿內體或免疫復合物與PLT 結合，從而抑制自身PLT 抗體產生[10]。 但該藥蛋白價格高昂，且血液制品存在安全隱患，難以成為ITP的首選治療方法。 糖皮質激素作用機制為抑制巨噬細胞受體，減少抗體被PLT 的吞噬作用，還可抑制粒細胞對抗體包被PLT 的粘附及吞噬， 抑制B 細胞轉化為漿細胞，可使毛細血管通透性下降，阻止PLT 抗體生成，提高PLT 水平，降低出血性疾病發生風險[11-12]。潑尼松為臨床常見的一種糖皮質激素，近年來逐漸用于ITP 治療中，可通過抑制自身PLT 抗體生成，還可抑制單核巨噬細胞破壞PLT，從而改善PLT 水平，達到治療目的[13]。 但單藥應用難以達到理想效果，且長時間應用可出現較多不良反應，容易降低患者治療依從性，影響臨床治療效果，故臨床多主張與其他藥物聯合應用。

促血小板生成素（TPO）及其受體激動劑為針對ITP患者PLT 障礙的靶向治療， 通過外源性補充TPO 可有效改善PLT 水平[14]。 艾曲波帕為二代TPO-RAs，可刺激巨核細胞分化成熟，生成PLT，從而提高外周PLT 水平[15]。有研究表示，該藥可使B 細胞、調節性T 細胞數量增多，并釋放大量轉化生長因子β，減少TNF-α 分泌，從而改善機體免疫調節功能，在成人ITP 中作用逐漸受到認可[16]。 艾曲波帕聯合激素治療ITP 既能刺激巨核細胞生成血小板，還可調節機體免疫功能，促使PLT 水平恢復正常。

張彥平等[17]研究結果顯示，觀察組治療6 個月時總有效率為86.67%，明顯較對照組73.33%高。 該次研究結果顯示，觀察組總有效率為95.24%，明顯較對照組78.57%高（P＜0.05），與張彥平等研究結果基本一致。 提示艾曲波帕聯合激素在ITP 治療中應用價值較高， 可提高臨床療效。 該研究中，觀察組治療后血小板計數較對照組高（P＜0.05），提示上述藥物聯用可有效減少PLT 破壞，促使PLT水平恢復正常。 有研究表示，多種免疫異常可能參與ITP免疫反應，使調節T 淋巴細胞的活性受損，最終導致PLT、巨核細胞受到免疫攻擊[18]。 除B 細胞產生自身抗體外，調節性T 細胞也是導致PLT 抗原免疫耐受性受損的另一重要原因，其中CD4+、CD3+調節性T 細胞最為典型，此類T細胞可直接溶解血小板， 促使血小板破壞減少進一步加重。該次研究結果顯示，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD8+水平均較對照組高（P＜0.05），提示上述藥物聯用可有效改善機體免疫調節功能。 分析原因為艾曲波帕可通過恢復Treg、調節性B 淋巴細胞活性減少PLT 破壞，從而減輕對血小板的自身免疫反應。 該研究中，兩組不良反應發生率相近（P＞0.05），觀察組復發率較對照組低（P＜0.05），提示上述兩種藥物聯用不會顯著增加不良反應， 且可降低疾病復發率。

綜上所述，艾曲波帕聯合激素在成人原發性ITP 治療中療效確切，可增加患者血小板計數，調節免疫功能，還可預防疾病復發，且不良反應增加較少，值得應用。