尿可溶性CD163水平對兒童原發性腎病綜合征激素治療反應的預測價值

胡海燕，韋 懿，胡 勤

（四川省自貢市婦幼保健院，四川 自貢 643000）

腎病綜合征 （nephrotic syndrome，NS） 是兒科常見的慢性疾病之一，通常以突發顏面部水腫或伴有全身性的水腫而起病[1-2]。兒童NS可根據對糖皮質激素的治療反應分為激素敏感型與激素抵抗型[3]。激素耐藥、依賴或頻繁復發型的患兒往往需要加用免疫抑制劑治療[4]。可溶性CD163（soluble CD163，sCD163）主要表達于巨噬細胞及單核細胞中，在受到炎性刺激時會以可溶性形式釋放[5]。研究[6]顯示其可作為與巨噬細胞過度活化相關疾病的一種潛在生物標志物，且其水平的高低可能與腎組織內T細胞活化及炎癥因子產生有關[7]。腎組織內炎癥細胞的水平可能與糖皮質激素或免疫抑制劑治療反應有關[8]。本研究旨在分析尿sCD163水平與兒童原發性腎病綜合征糖皮質激素治療反應的關系，并探索其對糖皮質激素治療反應的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月－2021年3月在我院治療的腎病綜合征患兒120例。納入標準：1）年齡＜16歲；2）符合兒童原發性腎病綜合征的診斷標準[9]；3）半年內未使用過糖皮質激素或免疫抑制劑治療。排除標準：1）由自身免疫性疾病、感染等原因引起的繼發性腎病綜合征；2）患有其他種類的腎臟疾病；3）有肝功能障礙或合并其他不能使用糖皮質激素治療的疾病。激素治療有反應的定義：使用糖皮質激素治療4周以后，尿蛋白緩解（24 h尿蛋白＜0.15 g·d-1）。激素治療無反應的定義：使用糖皮質激素治療4周后尿蛋白仍未緩解，或半年內復發次數≥2次，1年內復發次數≥3次。根據患兒對糖皮質激素治療的反應，分為激素治療有反應組（有反應組）及激素治療無反應組（無反應組）。患兒及家屬均對本次研究知情同意并簽署知情同意書。本研究經我院倫理委員會批準通過。

1.2 研究方法

患兒入院時均收集一般資料、組織病理學資料以及臨床資料等指標。一般資料包括年齡、性別、身體質量指數（BMI）、收縮壓及病程等，組織病理學資料包括腎小球微小病變（MCD）及局灶性節段性腎小球硬化（FSGS）。臨床資料包括24 h尿蛋白、血肌酐、尿酸、白蛋白、總膽固醇、血紅蛋白及超敏C反應蛋白（hs-CRP）等資料。

采集患兒入院時尿液10 mL，放置于離心機中，以每分鐘3 000轉的速度離心10 min，提取上清液后使用全自動生化分析儀測定尿肌酐濃度，使用酶聯免疫吸附法測定sCD163水平，sCD163水平使用尿肌酐濃度進行校正。

1.3 統計學方法

使用SPSS 24.0進行數據分析。計量資料使用均數±標準差（±s）表示，2組間對比使用t檢驗或t’檢驗（正態分布）或Mann-WhitneyU檢驗（非正態分布）。分類資料使用數量百分比（%）表示，2組間對比使用χ2檢驗或Fisher確切概率法。使用Logistic回歸分析患兒一般資料、組織病理學資料及臨床資料與糖皮質激素治療反應的關系。受試者工作特征曲線（ROC）分析預測因素對糖皮質激素治療反應的預測效能。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組一般資料比較

有反應組中表現為MCD的患兒為78.6%，表現為FSGS的患兒為21.4%，無反應組中表現為MCD的患兒為52.0%，表現為FSGS的患兒為48.0%，2組病理學資料比較，差異具有統計學意義（P＜0.001）。有反應組患兒血紅蛋白、hs-CRP及sCD163水平均顯著高于無反應組患兒，2組間比較差異均具有統計學意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 2組一般資料比較

2.2 尿sCD163水平與糖皮質激素治療反應之間的關系

單因素情況下，尿sCD163在中分位（3.4～8.5 ng·mg-1）患兒對激素治療有反應的OR為4.15（95%CI，2.08～6.07），尿sCD163在高分位（≥8.5 ng·mg-1）患兒對激素治療有反應的OR為10.92（95%CI，6.83～15.32）。經多因素（使用年齡、性別、BMI、收縮壓、病程等，組織病理學、24 h尿蛋白、血肌酐、尿酸、白蛋白、總膽固醇、血紅蛋白及hs-CRP等資料）校正后，尿sCD163在中分位（3.4～8.5 ng·mg-1）患兒對激素治療有反應的OR為 3.66（95%CI，1.76～ 5.22，P＜ 0.001），尿sCD163在高分位（≥8.5 ng·mg-1）患兒對激素治療有反應的OR為8.35（95%CI，5.92～13.81，P＜0.001）。

2.3 尿sCD163水平對糖皮質激素治療反應的預測效能

使用向后剔除法挑選變量建立預測模型。結果顯示，臨床模型預測糖皮質激素治療反應的效能為0.7，單獨使用尿sCD163預測糖皮質激素治療反應的效能為0.74，在臨床模型的基礎上聯合尿sCD163后，預測糖皮質激素治療反應的效能為0.81。見圖1。

圖1 尿sCD163水平對糖皮質激素治療反應的預測效能

3 討論

原發性腎病綜合征是兒童常見的腎臟疾病，治療需要根據病理學分型來選擇治療方案[10]。其病理學改變常見為MCD，約占兒童原發性腎病綜合征的80%，其余多是FSGS或其他類型的腎病，因此在治療上常使用糖皮質激素治療[11]。80%以上的原發性腎病綜合征患兒對糖皮質激素治療敏感，且使用足量激素后4周內有96%的患兒尿蛋白會出現緩解，在激素治療4～8周時尿蛋白轉陰的患兒僅有3.6%[12]，50%的患兒會反復發作[13]。腎病綜合征復發后不僅會出現大量蛋白尿加速腎臟損傷，低蛋白血癥等還會引起水腫甚至誘發心力衰竭等一系列不良后果，因此篩選出對糖皮質激素治療無反應的患兒，在早期聯合免疫抑制劑治療或使用其他治療方法，有助于改進治療決策，改善患兒預后。

尿液可溶性CD163是單核細胞與巨噬細胞在受到炎癥刺激時分泌的細胞引起，研究[14]表明CD163可作為M2型巨噬細胞的標志物，M2型巨噬細胞則與腎組織內炎癥水平及纖維化水平相關。巨噬細胞在受到慢性刺激后會轉化為M2型巨噬細胞，后者會分泌炎癥因子及促纖維化因子，在一定程度上會加重腎臟病進展[15]。在使用糖皮質激素治療后，腎組織內炎癥水平受到抑制，M2型巨噬細胞的促纖維化作用減弱，一定程度上會減輕腎臟損傷。sCD163的表達與各種自身免疫疾病關系密切[16]，血清及組織液sCD163的水平可作為疾病活動的發展指標并進行預后判斷[17-18]。本研究發現，對激素治療有反應的原發性腎病綜合征患兒尿sCD163顯著高于對激素治療無反應的原發性腎病綜合征患兒，在一定程度上表明使用糖皮質激素治療后，患兒腎組織內炎癥水平降低，表現為尿蛋白出現緩解。將尿sCD163進行三等分后，隨著尿sCD163水平的升高，原發性腎病綜合征患兒對糖皮質激素治療有反應的可能性越大。最高分位尿sCD163水平的患兒與最低分位的患兒相比，出現治療反應的可能性增加了約8倍，說明尿sCD163水平與糖皮質激素治療反應之間的相關性，可作為預測原發性腎病綜合征患兒對糖皮質激素治療反應的獨立因素。

本研究發現使用尿sCD163可有效預測糖皮質激素的治療反應。本研究建立了預測糖皮質激素治療反應的臨床模型，但預測效能一般（AUC = 0.7），單獨使用尿sCD163水平預測糖皮質激素治療反應的效能較為良好，在臨床模型的基礎上聯合尿sCD163水平后，其預測糖皮質激素治療反應的效能顯著提升。因此，在原發性腎病綜合征患兒發病早期檢測尿sCD163水平，可篩選出對糖皮質激素治療有反應或無反應的患兒，可更合理地制定個體化治療策略。

綜上所述，尿sCD163與兒童原發性腎病綜合征糖皮質激素治療反應有顯著相關性，且可顯著提升臨床模型對糖皮質激素治療反應的預測能力。