中藥從腎論治骨質疏松癥的研究進展

李 攀，胡志俊*，唐占英，楊強玲，劉 丹，袁薇娜

（1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院康復科，上海 200032；2.上海市徐匯區田林街道社區衛生服務中心中醫內科，上海 200032）

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是老年人的常見病，是一種與年齡相關的慢性骨骼疾病，臨床表現為疼痛，肢體活動受限，肌肉無力和骨折等[1]。隨著世界人口老齡化，骨質疏松癥在世界范圍內普遍存在。據一項流行病學調查結果，全世界有2億多人患有OP，預計這些數字將隨著時間的推移繼續穩步增長[2]。目前在我國估計共有1 090萬男性和4 930萬女性患有OP[3]，預計到2050年OP的人口將從6 000萬增加到1.2億以上[2]。OP不僅會對患者的心理造成一定的負面影響，如焦慮、心境低落、煩躁等情志變化，影響患者的生活質量[4-5]，而且也會給整個家庭帶來嚴重的經濟負擔。據估計到2050年我國用于治療骨質疏松性骨折的相關費用將高達245.3 億美元[6]。

由于OP的致殘率，發病率，死亡率和消耗成本，OP已成為全球主要的公共衛生問題和健康問題之一[7]。因此，對于OP的治療日益為人們所重視。目前對于OP的治療有西醫治療和中醫治療，近些年隨著西醫藥物在OP臨床使用中副作用的日益顯現，使中藥治療OP得到更多重視與研究。中醫學理論認為，OP的發病機理與肝、脾、腎臟器密切相關，尤以腎虛為重，因此OP的臨床治療常以補腎益精為基本治則[8]。將著重從作用機理到臨床應用研究中藥治療模式對于骨質疏松有效性診療方法，這可能有助于多方面改善OP治療有效性。

1 骨質疏松癥的中醫認識

傳統醫學里，并沒有OP這一病名，根據其臨床癥狀和體征表現，應屬“痹證”“骨痹”“骨痿”“骨枯”范疇，其中與“骨痿”最為接近，所以臨床中也常常將“骨痿”這一病名作為OP的診斷[9]。OP的發病因素有多種，年齡、腎氣虛損、腎陰不足、腎陽虛衰、肝血不足、脾胃虛弱等因素都可能誘發OP，出現疼痛，肢體活動受限，肌肉無力和骨質疏松性骨折等一系列臨床癥狀[10]。但總的來說，中醫對OP的病機可從腎虛、脾虛、肝虛三大病因進行闡述和治療。腎虛則精虧，生髓養骨功能下降，導致骨髓空虛，骨密度下降，骨強度減弱，OP隨之出現。脾主運化，脾虛不運，不能運化水谷精微至腎，腎精虧損，骨骼失養，發生骨骼脆弱無力，從而發生OP。中醫五行中，肝為腎之子，肝藏血，腎藏精，精血同源，精血養骨髓，髓枯則筋痿，發為骨痿。從三大病機中看出腎虛為OP發病之根本，故本研究從腎論治詳細闡述OP的治療。

2 中藥從腎論治骨質疏松癥的機制研究

中醫藏象學說中論述腎主骨、生髓，齒為骨之余，說明了腎與骨髓的關系，在《素問·上古天真論》中論述：“女子七歲，腎氣盛，齒更發長。……，三七，腎氣平均，故真牙生而長極。四七，筋骨堅，……，身體盛壯。……，丈夫八歲，腎氣實，發長齒更。……，三八，腎氣平均，筋骨勁強，……，。四八，筋骨隆盛，肌肉滿壯。……，八八，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極則齒發去。”可以看出腎氣在人的生長壯老已這一自然生命周期的過程中，起著極其重要的調節作用，順天命補腎填精，充髓養骨，則有利于骨骼強健，延緩和預防OP的發生，研究也已證實，對于OP患者，預防性地使用中藥內服，可減少骨質疏松性骨折發生率[11]。《內經》中提及：“五臟所主……腎主骨”，《仙傳外科集驗方》說：“腎實則骨有生氣”。可以看出，骨質與腎臟的密切關系，《素問·六節臟象論》云：“腎者主蟄，封藏之本，精之處也；……，其充在骨，腎為先天之本，……主骨生髓”。《內經講義》：“腎藏精，精生髓，髓生骨，故骨者腎之所合也。髓者腎精所生，精足則髓充，髓充者則骨強。”，《景岳全書·痿證》：“腎者，水臟也，今水不勝火，則骨枯而髓虛，故足不任身，發為骨痿。”說明骨質的強弱與腎精的盛衰息息相關，腎精化骨髓，骨髓能夠濡養骨骼，腎精充足使骨髓生化有源，骨得髓潤，則堅固而有力；腎精不足，骨髓生化乏源，骨骼失養，骨質脆弱無力，出現疼痛，肢體乏力，骨折等一系列OP的臨床表現。

所以，對于骨質性問題的中藥治療，無論是未病先防，還是既病防變，從腎論治，都是一個較好的臨床思維方式。

3 從腎論治骨質疏松癥的中藥治療

自古至今，中草藥因有其多種多樣的功用和藥效，常被用于新藥的研究和開發[12]。近年來基礎研究及臨床應用表明，采用不同的中藥配方針對OP不同證型治療具有益處[13]。早在《內經》中明確提出了“骨痿者補腎以治之”的治療原則。因此，OP的臨床治療常以補腎益精為基本大法[14]。2017年中華醫學會骨質疏松疾病分會發布的《原發性骨質疏松癥診療指南（2017）》中就明確提出中藥作為治療OP藥物之一，肯定了中藥在OP中有廣泛的應用前景，值得臨床醫生的關注和重視。臨床上中藥從腎論治用于改善OP的治法常用的有中藥湯劑、中成藥、中藥單藥提取劑。

3.1 中藥湯劑治療

中藥湯劑作為中醫傳統的經典治療方法之一，在古代醫學書籍中記錄的經典配方具有確定的功效，并且通常根據中醫理論使用傳統技術進行標準化制備，毒性得以控制，依據患者身體原發疾病在不同處方中調整其劑量，靈活去除或添加一味或多味草藥，充分體現了中藥湯劑整體觀念和辨證施治的用藥原則。如二至丸，左歸丸和右歸丸等在補腎調精為基本治法的基礎上加減來治療OP，往往也能取得較好臨床效果。

伏龍谷等[15]在研究抗骨質疏松湯和右歸丸對卵巢切除術引起的OP潛在治療作用的實驗研究中，得出抗骨質疏松湯和右歸丸能促進相關骨形成和降低骨吸收的化學成分，減少骨折小梁骨生成，增強骨密度，有效抑制OP發生。而中醫機理可源于“腎主骨，生髓”這一重要理論，據這一理論，組方成分中主要為熟地黃、附子、鹿角等滋補腎精藥物的經典方劑右歸丸，在《景岳全書》已被記載用于治療骨相關疾病，包括OP，有明確的治療效果。而且最近的研究[16]表明，右歸丸增強了骨形成中相關轉化生長因子途徑的激活，因此可以抑制軟骨降解。抗骨質疏松湯是一種新的中藥處方，它以右歸丸為基礎，并包含多種滋補中草藥，例如胎盤素、驢明膠、鹿角膠等，也主要歸于腎經。朱金秋[17]在觀察糖尿病性骨質疏松癥（dabetic osteoporosis，DOP）的湯藥治療的臨床效果上，將60例患者隨機分為對照組和觀察組，每組30例，對照組給予維生素D、依降鈣素注射液治療，治療組在對照組基礎上口服補腎壯骨湯方藥，連續服用3個月后，監測治療前、治療后2組患者的血糖、血鈣等水平及骨密度水平，結果DOP患者在常規治療基礎上再給予補腎壯骨湯藥，骨密度明顯增加。中藥湯劑治療OP的臨床療效明確，從中醫角度來講，具有補腎強骨，益精填髓作用，從西醫藥理學研究，可以促進骨髓干細胞成骨分化、抑制破骨細胞骨吸收等作用[18-19]。中藥配方的抗骨質疏松作用歸因于其草藥的活性化學成分，這些活性成分的化學結構各不相同，我們經過總結歸納能夠看出組方主入腎經，《素問·陰陽應象大論》：“腎生骨髓”，因此，中藥湯劑從“補腎論治”為著眼點，能夠達到補益腎精，強筋健骨等功效，從藥理學來看能夠促進骨形成和抑制骨吸收，修復骨骼微結構，藥物間通過協同作用減少骨質流失[20]，所以說具有補益腎精的中藥配方及其草藥成分的植物化學物質具有開發新型抗骨質疏松藥物的巨大潛力。因此，在中藥配方中從腎論治聯合使用這些抗骨質疏松中藥成分，可能比單種鈣制劑在增加骨量，改善骨骼的生物力學性能有更好的作用[21]。

3.2 中成藥治療

中成藥在現代臨床使用中最常用的就是丸劑或膠囊，它是草藥經過加工提煉最后炮制而成，相對于湯藥而言，方便攜帶和易于儲存，對于OP患者其同樣具有補腎強筋健骨，益精填髓止痛之功用。

六味地黃丸是補益腎精的經典方劑，有促進骨形成，改善骨質疏松功用。方虹等[22]在觀察六味地黃丸聯合經皮雌二醇治療絕經期婦女骨質疏松癥（postmenopausal ssteoporosis，PMOP）的療效。選取60例PMOP患者，按1:1的比例分為治療組和對照組，每組30例。治療組給予六味地黃丸聯合經皮雌二醇治療，對照組給予利維愛治療，6個月后觀察發現治療組治療后與對照組相比，骨鈣素水平和骨密度升高水平高于對照組，研究結果認為六味地黃丸能夠改善機體 免疫和炎癥水平的狀態，通過增強和調節患者的免疫功能使機體從失衡的狀態達到再平衡的狀態，從而達到治療PMOP的目的。金天格膠囊可以促進骨生長，是治療骨質疏松的主要藥物[23]，人工虎骨粉是其主要成分，具有補益肝腎，祛風止痛，強筋健骨等療效。程金蓮等[24]在研究金天格膠囊治療原發性骨質疏松癥（primary osteoporosis，POP）臨床對照試驗中，將471例POP受試者，以 3:1比例隨機分為試驗組356例，對照組115例。經過6個月的口服藥物對比治療，發現金天格膠囊能增加骨密度、骨堿性磷酸酶活性，調節骨代謝平衡[25]，提高患者下肢平衡協調功能，從而減少了跌倒事件發生的概率，預防骨折的發生[26]，促進損傷的骨質盡快合成，對骨折愈合有很好的促進作用[27]。強骨膠囊作為中成藥制劑，主要有效成分是骨碎補總黃酮，骨碎補在中藥學中屬于補益藥，主入肝腎經，能夠補益肝腎，強筋健骨，續傷止血等功效，為骨傷科常用藥。藥理實驗結果表明，本品可增加骨密度，可調節血鈣、堿性磷酸酶、骨鈣素水平，促進骨形成，抑制骨吸收等作用。近年來已被中國食品藥品監督管理局批準用于臨床治療POP，根據中醫理論強骨膠囊具有補腎壯骨的作用，適用于腎陽不足型骨質疏松癥[28]。

以上所述的六味地黃丸、金天格膠囊、強骨膠囊其藥物組成歸經主要還是歸于腎經，具有補腎填精的功用，腎精充，骨得以養，因此可用于OP的治療。

3.3 單味中藥治療

OP可歸于中醫“骨痿”之病名，《醫經精義》指出：“精足則髓足，髓在腎內，髓足則骨強”。說明腎虛、精虧、髓減即為“發為骨痿”的核心。因此，臨床上OP多見于年老精血虧虛之人，治療往往從補腎填精益髓出發。許多中藥單藥性味歸經主入肝腎經，可以補益肝腎，填精益髓，強健筋骨，改善骨質疏松癥狀。隨著中藥療效在臨床的廣泛認可和現代科技水平的提高，越來越多的研究者開始從中藥單藥提取成分的功用來研究中藥的藥理作用，并將其應用于臨床。根據網絡藥理學多用仙茅、牛膝、淫羊藿等。

3.3.1 仙茅 作為在臨床上被廣泛應用于治療OP的中藥仙茅，性溫，入肝腎經，具有溫腎陽，壯筋骨作用。古文《海藥本草》中有“……，補暖腰腳，……，強筋骨。宣而復補，……，明耳目，益筋力，填骨髓，益陽。”《生草藥性備要》“補腎，止痛，……。”說明了仙茅善于補肝腎，益精髓，強骨骼，對于OP有很好的藥用價值。現代藥理學對其進行了藥物組成分析，其中仙茅苷為其有效成分，具有抗骨質疏松的活性[29]。現代藥理學研究表明，仙茅苷可通過調節成骨細胞的增殖，包括促進成骨細胞增殖和分化，增加成骨細胞活性以及抑制破骨細胞吸收，從而發揮抗骨質疏松的作用[30]。在中醫學認為，仙茅入腎經，具有補腎陽、益精血、強筋骨作用，主要用于腎陽不足、筋骨疼痛病癥，這與現代藥理學認為的抗骨質疏松作用相一致。

3.3.2 牛膝 牛膝，入肝腎經，具有補肝腎，強筋骨，通血脈等功用。《本草經疏》：“牛膝，健腰膝，壯筋脈，活滯血之藥也。其滋補筋脈之功如牛之多力也”。《醫學衷中參西錄》：“牛膝，原為補益之品，而善引氣血下注，是以用藥欲其下行者，恒以之為引經。故善治腎虛腰疼腿疼，或膝疼不能屈伸，或腿痿不能任地”。因此牛膝可作為處方中用于調節骨骼和礦物質代謝的最常用草藥之一[31]。《本草經疏》中記載：“牛膝，走而能補，性善下行，故入肝腎。主寒濕痿痹，四肢拘攣、膝痛不可屈伸者，肝脾腎虛，則寒濕之邪客之而成痹，及病四肢拘攣，膝痛不可屈伸。此藥性走而下行，其能逐寒濕而除痹也必矣。蓋補肝則筋舒，下行則理膝，行血則痛止。”OP多表現為全身諸骨關節疼痛，活動受限，易于骨折，牛膝善通經絡，強筋骨，止痹痛，因此對于OP治療牛膝為常用藥，對其進行單味藥藥理學研究分析有著重要意義。現代藥理學認為，牛膝中富含多種抗骨質疏松的化合物，其主要提取物之一牛膝醇，已被證明能夠發揮抗骨質疏松作用。華杉等[32]在研究牛膝醇對部分成骨細胞增殖能力的影響中認為牛膝醇促進骨髓間充質干細胞的成骨并刺激堿性磷酸酶，對成骨細胞有促進作用，牛膝醇被認為是治療OP的潛在候選藥物[33]。

3.3.3 淫羊藿 淫羊藿性甘，溫，歸腎、肝經，具有補肝腎，益精血，強筋骨作用，在臨床中用于治療骨骼疾病，妊娠和性腺功能障礙已有數千年的歷史，它可以緩解絕經后癥狀并抑制OP和其他骨質流失疾病[34]，有文獻記載，《別錄》：“堅筋骨……。”，《日華子本草》：“……補腰膝，……，筋骨攣急，四肢不任，老人昏耄，中年健忘。”說明了淫羊藿有很好的補腎強骨，抗骨質疏松作用。淫羊藿苷是淫羊藿中的主要的有效化合物之一，其作為一種天然的植物雌激素能夠加強細胞的增殖能力[35]，促使骨髓間充質干細胞分化為成骨細胞，促進骨損傷的愈合[36]，加速破骨細胞凋亡，具有骨保護和抗骨質疏松作用[37]，減緩并改善因為骨代謝紊亂而導致的疾病。現代藥理學研究說明了淫羊藿具有促進骨形成和抑制骨吸收達到傳統醫學中我們所說的強筋健骨，從而治療OP。

單味中藥進行抗骨質疏松的靶向治療是近些年來新興的中藥單藥治療方式，對于OP的單味中藥治療則是基于中醫理論腎藏精，精益髓，髓充骨，從而將中藥中主要歸于腎經的藥物進行藥理學分析，將中藥成分進行提取形成單藥靶向藥物治療，其藥理治療骨質疏松作用明確，在臨床使用中能夠具有更客觀的參考依據，這為其它中藥治療方法得到臨床認可提供了參考依據和借鑒方式，隨著網絡科技的發展，中藥經藥理學分析利弊后服務于臨床治療有可能會成為今后中藥臨床使用的一個發展趨勢。

4 小結與展望

綜上所述，對于OP患者的治療，中藥從腎論治有其獨特優勢，體現了中醫學治病求本的治療方法，這為臨床治療OP提供了思路與方向，但是在臨床上可以看到對于OP治療，最常用的就是西藥治療，常用的有雙磷酸鹽類、降鈣素類、肽類激素、活性維生素D及其類似物等，而這些藥物服用可能出現有惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應、肝腎功能造成損害、增加心腦血管風險發生率、出現頭痛、關節炎等不良反應，而且許多藥物不能長期服用[1]。相對于西醫藥物治療，中藥治療的優勢在于可以長期應用，而且并未發現有胃腸道、心腦血管、肝腎功能等副作用，可以看出有廣闊的臨床應用市場，中藥被認為是OP的有前途的替代療法[40]。但是在實際使用率和臨床療效完全比不上西藥，考慮到可能與以下兩個因素有關：1）中藥的臨床治療方法相對于西藥無論從藥理還是治病機制來說遠遠缺少大樣本的臨床試驗，循證醫學依據不夠充分，沒有一個客觀系統的理論數據支撐，這也是中藥在臨床應用中被質疑的一個常見問題。而西醫藥物對于OP的治療的藥理生理靶向治療研究機制已較為明確成熟，因此為臨床醫生所常用；2）患者對OP疾病本身不夠重視，認為是老年性的退行性變，無法改變的常見老年慢性病，潛意識里不愿花費過多時間和金錢對其進行治療，再加上臨床醫生沒有對中藥治療OP的宣傳引導，中藥也就得不到推廣。但中藥作為我國醫學史上的瑰寶，對于OP的治療，單一方式治療效果怎樣，聯合使用是否能和西醫藥物達到同樣改善OP癥狀的效果等問題都值得我們去思考和實踐。隨著中藥治療的療效在臨床得到越來越多的肯定，應該利用現代技術對中藥的用藥作用機制及藥理進一步探討，將其評價指標客觀化，能夠在循證醫學下統計和分析，這樣將更有利于我們祖國醫學的發揚光大，在世界醫學界得到進一步推廣和應用。