西替利嗪在兒童過敏性疾病中的臨床應用

陳一然，徐明國

（廣東省深圳市兒童醫院，廣東 深圳 518038）

西替利嗪自20世紀80年代面世后，一直被活躍應用于臨床治療中。經查閱文獻，發現目前國內缺少西替利嗪在兒童過敏性疾病中應用的綜述，本文回顧自西替利嗪上市后近40年國內外文獻，總結關于西替利嗪的藥效學、藥代動力學在兒童過敏性疾病中的臨床應用及其安全性評價。

1 藥效學

西替利嗪，作為第一代抗組胺藥羥嗪的羧化代謝產物，是經典的第二代高選擇性、非鎮靜性H1受體抗組胺藥。H1受體在中樞神經系統神經元、內皮細胞、白細胞和平滑肌細胞上表達，H1受體與組胺結合可增加血管通透性、收縮氣管平滑肌、刺激迷走神經受體，導致急性過敏反應，例如瘙癢、打噴嚏、鼻塞等癥狀出現[1-2]。西替利嗪與H1受體穩定結合，不易被高濃度的組胺所抑制，對外周H1受體具有特異性阻斷活性，即對非H1受體的親和力較低，可減少毒蕈堿樣副反應[2]。西替利嗪選擇性抑制外周H1受體，使機體血管舒張、血管通透性降低和組織水腫消退[1]。在接觸過敏原前應用西替利嗪，可以降低H1受體的活性，預防肥大細胞大量釋放組胺致敏[3]。西替利嗪還具有強大的抗炎活性，可通過抑制嗜酸性粒細胞的募集、釋放白三烯B4、降低血管細胞黏附分子-1的表達，減少炎癥應答細胞組織浸潤的敏感性，還可以降低兒童白介素IL-4和IL-8水平，并且誘導輔助性T細胞Th1/Th2平衡向Th1漂移，增加γ干擾素和IL-10的產生[3-4]。第一代H1抗組胺藥如撲爾敏、酮替芬、苯海拉明等可穿過血腦屏障并與H1受體結合，從而導致嗜睡、鎮靜、疲勞、認知能力下降。由于西替利嗪脂溶性差，穿過血腦屏障的能力有限而相對無鎮靜作用，幾乎不引起認知或心理運動障礙。西替利嗪對心臟毒性作用幾乎不存在，監測受試兒童的QT間期無延長，甚至使用比推薦劑量高4倍的西替利嗪也沒有對心臟或中樞神經系統產生重大的毒副作用[3]。

2 藥代動力學

西替利嗪經口服給藥后在腸道中迅速被吸收，在健康成人中起效時間為0.7 h，藥物濃度達峰時間為（1.0±0.5）h，藥物消除半衰期為6.5～10 h，持續作用時間≥24 h[5]。西替利嗪在兒童體內吸收得比成人慢得多，給藥后約2 h才到達藥物濃度峰值，但由于兒童肝臟相對較大、肝消化能力相對較強，且兒童基礎代謝率較成人高，因此西替利嗪半衰期比成人短，提示兒童可以增加西替利嗪給藥頻率[3]。西替利嗪在體內以兩性離子的形式存在，得益于其與血漿蛋白的結合率高、表觀分布容積小、腦攝取低的特點，因此它對瘦組織如心肌組織的親和力低下（低心臟毒性）及難以透過血腦屏障（低中樞鎮靜作用）[6]。西替利嗪在肝臟中略微代謝后，絕大部分以原型通過腎臟排泄消除[3]。雖然400 mg劑量的茶堿可導致口服西替利嗪的清除率下降16%，但口服西替利嗪沒有發現具有臨床意義的藥物相互作用[1]。

3 臨床應用

3.1 過敏性鼻炎

我國兒童過敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）的發病率為7.83%～20.42%，并呈逐年增長的趨勢。臨床上治療兒童AR的一線方案包括鼻用糖皮質激素及口服第二代H1受體拮抗劑，單一口服抗組胺藥適用于輕中度AR[2]。AR患兒每日口服西替利嗪10 mg，連續治療2周，能有效緩解噴嚏、鼻塞、流涕、眼癢、流淚等癥狀[7]。季節性過敏性鼻炎患兒可在花粉播散前口服西替利嗪進行預防性治療[2]。糖皮質激素具有強大的抗炎作用，且鼻用激素可在鼻腔內局部維持較高的藥物濃度，利用率較全身應用高，副作用相對少，但相比口服西替利嗪，激素起效及顯效時間較慢，因而通常聯合西替利嗪與丙酸氟替卡松等鼻用糖皮質激素治療中重度AR[8]。白三烯受體拮抗劑可使支氣管平滑肌舒張，鼻減充血劑可減輕鼻黏膜腫脹、收縮毛細血管，因此對于鼻塞癥狀重的AR患兒，可在西替利嗪及鼻用糖皮質激素的基礎上聯合口服白三烯受體拮抗劑及短期增加減充血劑進行治療[2]。

3.2 過敏性結膜炎

人群中過敏性結膜炎（allergic conjunctivitis，AC）發病率為15%～20%，兒童發病率約為12.2%[2]。目前，我國尚缺乏關于兒童AC的流行病學研究的大樣本數據。AC的治療原則主要包括脫離過敏原和緩解眼癢、紅眼等癥狀。輕中度AC可用抗組胺藥局部滴眼治療，而在局部治療基礎上聯合口服抗組胺藥可用于重度及頻發患者[9]。口服西替利嗪可有效緩解AR合并眼部癥狀或AC合并眼外癥狀[2]。近期，西替利嗪作為局部眼部制劑已經獲得美國食品和藥物管理局的批準用于治療AC相關的眼部瘙癢。0.24%西替利嗪眼用溶液靶向眼部給藥可降低全身不良反應發生，對于2～18歲患兒而言，每日2次或3次雙眼給藥都是安全的[3]。

3.3 蕁麻疹

我國2～6歲兒童蕁麻疹總患病率為8.64%，男女童患病率分別為8.49%及8.60%，不存在明顯性別差異，但患病率伴隨著年齡的增長而升高[10]。2017年歐洲變態反應學會提出兒童蕁麻疹治療的總原則：應根據患兒的癥狀制定個體化給藥方案或增加劑量。基于安全性考慮，學會建議兒童首選第二代抗組胺藥治療。關于成人經一線治療2周后癥狀未控制、可增加第二代抗組胺藥劑量至2～4倍繼續治療的建議同樣適用于兒童，但應根據體重和年齡進行調整[11]。每日予10 mg西替利嗪治療慢性特發性蕁麻疹患兒即可取得相當療效，自發性蕁麻疹也可以單純使用西替利嗪治療[2]。

3.4 支氣管哮喘

支氣管哮喘往往伴隨過敏性鼻炎發生，80%的哮喘患兒合并有AR癥狀，40%的AR患兒患有哮喘，因此世界過敏組織引入“過敏性鼻炎-哮喘綜合征”這一新術語，強調上下氣道之間過敏性疾病的聯系[12]。糖皮質激素能減輕氣道炎癥反應、解痙平喘，局部使用激素是治療哮喘與AR的基礎藥物[13]。對于AR合并哮喘的患兒，口服西替利嗪聯合鼻用丙酸氟替卡松氣霧劑能有效控制哮喘發作，減輕鼻部癥狀，提高第1秒用力呼氣容積[14]。白三烯受體拮抗劑如孟魯司特等可減輕哮喘患兒氣道炎癥、緩解氣流受限、降低氣道高反應性，可單獨用于輕度哮喘的維持治療[13]。西替利嗪聯合孟魯司特治療中重度哮喘有協同作用，患兒除了咳嗽、呼吸困難、氣喘等癥狀得到明顯改善外，血清IgE、嗜酸性粒細胞水平也較治療前顯著下降[15]。

3.5 特應性皮炎

對我國12個城市1～7歲兒童進行特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）流行病學調查，結果顯示兒童AD患病率為12.94%，且患病率隨著年齡增長而下降。控制癥狀和減輕瘙癢是兒童AD的重要治療目標[16]。瘙癢通常是由位于表皮真皮交界處的C神經纖維末端的刺激引起的，組胺H1受體位于C神經纖維處[17]，這提示西替利嗪可在治療AD瘙癢中發揮其抗組胺作用。盡管目前治療AD的一線方案仍是外用糖皮質激素，然而針對伴有明顯瘙癢、睡眠障礙或合并其他過敏性疾病的AD患兒，可適當加用抗組胺藥[16-17]。外用激素的不良反應包括皮膚萎縮、色素減退、多毛、繼發或加重感染等，應用西替利嗪有助于縮短嬰幼兒局部激素的使用時間和減少激素的劑量[13]。

4 安全性

西替利嗪在兒童中耐受良好，最常見的不良反應分別為嗜睡、頭痛、咽炎和胃腸道反應等[3]。美國食品和藥物管理局批準西替利嗪應用于≥2歲的季節性過敏性鼻炎患兒及≥6月齡的常年性過敏性鼻炎患兒[8]。關于西替利嗪長期應用于嬰幼兒安全性的前瞻性、雙盲、對照研究，即特應性兒童早期治療研究是迄今為止全球在兒童中實施的規模最大（817例）、實驗時間最長（18個月）、受試者年齡最小（1～2歲嬰幼兒）的抗組胺藥的相關研究，證實了1～2歲嬰幼兒長期應用西替利嗪的安全性。實驗組大多數不良反應如上呼吸道或胃腸道感染、嗜睡、過敏反應等癥狀較輕，且相比于安慰劑組未發現存在統計學差異。長期應用西替利嗪不會改變患兒的身高、體重、運動及語言發育等，也不會對患兒行為或學習能力、認知功能、精神運動發育造成不良影響[18]。