基于數(shù)據(jù)挖掘分析柳紅芳教授治療糖尿病腎病用藥規(guī)律

宿家銘 王 琳 李思成 吳 錫 蔣 威 宋佳殷 柳紅芳

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腎病內(nèi)分泌科，北京 100700

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是在糖尿病狀態(tài)下腎臟內(nèi)微血管改變所導(dǎo)致的慢性腎臟疾病，在糖尿病人群中的發(fā)病率為25%～40%，已成為進(jìn)展終末期腎病的主要病因[1-4]。目前西醫(yī)主要的治療手段包括控制血糖血壓、應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、限制蛋白質(zhì)、攝入鈉及磷等，若發(fā)展到終末期腎病，適時透析及腎或胰腎聯(lián)合移植可延長患者生命，減少DN 患者早逝[5-7]。臨床實(shí)踐表明，中醫(yī)可以有效延緩DN 病程進(jìn)展，在其防治中起著不可忽略的作用[8]。柳紅芳教授是北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院首席專家，從事腎病內(nèi)分泌科臨床、科研及教學(xué)工作近30 載，對DN 的治療有獨(dú)到見解。本研究旨在運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）挖掘柳教授治療DN 的用藥及配伍規(guī)律，以期為中醫(yī)治療DN 提供啟示。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2015 年1 月至2021 年7 月柳教授于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院出診治療DN 患者的處方，共計(jì)189 首。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①參考《糖尿病腎病防治專家共識（2014 年版）》[9]為診斷標(biāo)準(zhǔn)，篩選出診斷明確的DN 患者的門診初診處方；②處方方藥信息記錄完整。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

處方診斷、方藥等基本信息記錄不完整者。

1.4 數(shù)據(jù)錄入

參考《中華人民共和國藥典》[10]和《中藥學(xué)》[11]上的中藥名稱，統(tǒng)一規(guī)范處方中出現(xiàn)的藥名，如山萸肉、酒萸肉統(tǒng)稱山茱萸。兩名研究員將上述處方方藥信息錄入中醫(yī)傳承輔助平臺并建立關(guān)于DN 的方藥數(shù)據(jù)庫，另由兩人核對以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）軟件中“數(shù)據(jù)分析”及“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”模塊，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析與用藥規(guī)律的挖掘。

2 結(jié)果

2.1 中藥頻次及頻率統(tǒng)計(jì)

共收集治療DN 處方189 首，共計(jì)使用藥物186 種。使用頻次前5 位的藥物分別為熟地黃、山茱萸、黃芪、山藥、白術(shù)。應(yīng)用頻次≥20 次的中藥共32 種。見表1。

表1 用藥頻次≥20 次的中藥名稱及藥頻統(tǒng)計(jì)

2.2 處方高頻中藥用量分析

繪制用藥頻次前4 位的藥物藥味用量點(diǎn)折線圖，見圖1～4。

圖1 熟地黃藥味用量

圖2 山茱萸藥味用量

圖3 黃芪藥味用量

圖4 山藥藥味用量

2.3 藥物性味歸經(jīng)分布情況

186 種中藥按四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行分析可知，藥性以溫、平為主，藥味以甘、苦、辛為主，歸經(jīng)以肝、腎、脾為主，見圖5～7。

圖5 藥物四氣分布

圖6 藥物五味分布

圖7 藥物歸經(jīng)分布

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

設(shè)置支持度為80，置信度為0.85，得到高頻藥物組合33 種，見表2。行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則34 條，見表3。以網(wǎng)絡(luò)圖形式展示見圖8。

圖8 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示

表2 用藥頻次≥80 次的藥對名稱及頻次統(tǒng)計(jì)

表3 處方核心藥物關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

2.5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的新方分析

依據(jù)處方數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，演化出8 種藥物核心組合，見表4。并進(jìn)一步運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類算法得到4 首新處方，見表5。以網(wǎng)絡(luò)圖形式展示見圖9。

圖9 新處方藥物網(wǎng)絡(luò)展示

表4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心藥物組合

表5 基于熵聚類的糖尿病腎病治療新處方

3 討論

DN 中醫(yī)稱為“消渴病腎病”，屬于中醫(yī)典型的腎絡(luò)病變[12]。柳教授將消渴病腎病核心病機(jī)總結(jié)概括為“精損絡(luò)痹”，即“腎精虧損，絡(luò)脈痹阻”[13]。其認(rèn)為消渴病熱傷氣陰，熱結(jié)、氣滯、痰凝、血瘀等諸多病理產(chǎn)物相互膠結(jié)，累及于腎，透支腎臟真陰精血[14]，并致腎絡(luò)血行不暢，“腎絡(luò)癥瘕”形成[15-16]。遂基于此確立了“填精通絡(luò)”為基本治療大法指導(dǎo)臨床，即“填補(bǔ)腎精，祛邪通絡(luò)”。

消渴病腎病五臟病變以腎為核心，腎虛以精損為要。《難經(jīng)·十四難》載“損其腎者，益其精”，柳教授填補(bǔ)腎精首選味厚性溫之熟地黃，本經(jīng)謂其主傷中，逐血痹，填精髓，補(bǔ)五臟內(nèi)傷[17]。數(shù)據(jù)挖掘顯示其藥頻最高，配伍靈活，且用量較大，凸顯其峻補(bǔ)真陰精血之重要作用。同時，柳教授指出結(jié)合固攝斂精、以澀為補(bǔ)之法可達(dá)到事半功倍的效果。關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)多伍以山茱萸、山藥，三者共奏滋陰補(bǔ)腎、填精益髓之功，與地黃丸“三補(bǔ)肝、脾、腎陰精”之組方思路相契合。另外，配伍水陸二仙丹及益陰澀精、助陽固澀之菟絲子、桑寄生，共奏澀精止遺、益腎固精之功[18]，于蛋白尿效佳。值得注意的是，《景岳全書》言“善治精者能使精中生氣，善治氣者能使氣中生精”，消渴病腎病精虧則無以化氣，氣虛更致無以生精，故于諸多方中柳教授均以大劑量黃芪健運(yùn)脾氣、補(bǔ)氣攝精生精以氣精雙補(bǔ)，使二者互生[19]。

消渴病腎病邪實(shí)以濕、瘀、濁為主，因虛而滯，痹阻腎絡(luò)[20]。絡(luò)脈為病易滯易瘀，易入難出，易積成形[21]，遂柳教授臨床中通過活血、祛瘀、利濕、降濁、祛風(fēng)等法達(dá)到祛邪通絡(luò)的目的。用藥以趨下焦入腎絡(luò)之品為多，處方中牛膝、三七、當(dāng)歸、雞血藤為活血養(yǎng)血之品，活血不傷正，通絡(luò)不留瘀，用于血虛痹絡(luò)；水蛭、土鱉蟲為破血散結(jié)之品，蟲類藥物有搜絡(luò)逐邪之功，用于血瘀痹絡(luò)；車前子、陳皮為利水降濁之品，淡滲利尿除濕，用于痰濁阻絡(luò)[22]；白花蛇舌草、薏苡仁、蠶沙、土茯苓為利濕化濁、解毒通絡(luò)之品，祛邪不傷正，用于濕毒阻絡(luò)；僵蠶、天麻、鉤藤為疏風(fēng)平肝之品，用于伏風(fēng)滯絡(luò)[23]。諸藥辨證施治、圓機(jī)活法，作為藥對配伍使用常可起到最佳的療效。柳教授亦提出以補(bǔ)為通，即通過補(bǔ)虛扶正以祛邪通絡(luò)，其中以調(diào)運(yùn)中焦氣機(jī)為主[24]。關(guān)聯(lián)分析可見柳教授處方中不乏黃芪、茯苓、白術(shù)、山藥、芡實(shí)等健脾運(yùn)中之品，通過健脾補(bǔ)氣生精治療絡(luò)脈由精損導(dǎo)致的虛滯[25]。

綜上所述，本次數(shù)據(jù)挖掘較為準(zhǔn)確地反映了柳教授基于消渴病腎病“精損絡(luò)痹”的病機(jī)特點(diǎn)，以“填精通絡(luò)”為治療大法，以補(bǔ)為主，攻補(bǔ)兼施，祛邪不傷正氣，精準(zhǔn)用藥的臨床思路特點(diǎn)，有助于傳承柳教授治療消渴病腎病的臨證經(jīng)驗(yàn)。