氟苯尼考在水產養殖中的應用

張超碩，馬開立，楊帆

（河南科技大學動物科技學院，河南 洛陽 471003）

氟苯尼考（Florfenicol,FF）是一種動物專用的酰胺醇類廣譜抗菌藥，其分子式為CHClFNOS。該藥的抗菌機制是通過與細菌的50S亞基上的A位點結合，阻礙肽酰基轉移酶的轉肽反應，從而抑制菌體的蛋白質合成。該藥的抗菌譜與甲砜霉素相似，但抗菌活性卻明顯優于后者。另外，與同類藥物氯霉素相比，母核結構中的硝基被甲磺酰基取代，因此不會引起骨髓抑制或再生障礙性貧血，毒性較氯霉素要低得多。

自20世紀90年代初上市以來，FF以其高效、廣譜、安全和動物專用等特點，在水產養殖中得到了廣泛應用。現對FF在水產養殖中的藥效學、藥動學和毒性等進行綜述，旨在為該藥的進一步推廣應用提供參考。

1 藥效學

1.1 抗菌活性

FF的抗菌譜廣，對革蘭陰性菌和陽性菌皆有較強的殺滅作用，對革蘭陽性厭氧菌（）及陰性螺桿菌（）、阿米巴原蟲（）和立克次氏體（）等也有較強的殺滅作用。在水產養殖中，FF最早用于治療黃尾魚（）的鏈球菌病及假核性巴氏桿菌病、自然爆發的大西洋鮭（）癤病等。對魚類巴氏桿菌（）、弧菌（）及愛德華氏菌（）等的感染均有良好的治療效果，療效超過其他常見抗菌藥。

國內外已有較多關于水產養殖中常見致病菌對FF敏感性的報道。曹海鵬等測試了FF對魚鏈球菌（）、溶藻弧菌（）、嗜水氣單胞菌（）和副溶血弧菌（）等4種病原菌的體外抗菌效果，并進一步探究了FF對鯽（）嗜水氣單胞菌感染的治療效果，結果顯示，FF對以上4種細菌的最小抑菌濃度（MIC）值分別為4.0，2.0，1.0和0.5 mg/L，且5、10和15 mg/kg劑量的FF使感染鯽的平均致死率分別較空白對照組降低了50%、70%和70%。陳福艷等研究了單用及合用FF后藥物對愛德華氏菌MIC的效果，結果表明，單用后FF的MIC值（0.13 mg/L）明顯低于恩諾沙星（0.25 mg/L）、多西環素（0.31 mg/L）、黃芩（13.33 g/L）、連翹（20 g/L）、黃連（30 g/L）和大黃（33.33 g/L）；同時，FF與多西環素或黃連合用時作用疊加。李思源等考察了FF對副溶血弧菌、哈氏弧菌（）、溶藻弧菌等8種致病菌的體外抑菌效應，結果表明：FF對以上弧菌的MIC值為0.39~0.79 mg/L，且其最小殺菌度（MBC）值與MIC值相等或僅增加1倍。王荻等通過魯氏耶爾森氏菌（）感染的西伯利亞鱘（）病理模型，研究了FF對該菌感染的治療效果，結果表明，FF的治療效果優于氯霉素。Yanez等的研究結果則表明，FF對鮭魚源立克次氏體的MIC值介于0.25和1.00 mg/L之間，明顯低于土霉素。

1.2 耐藥性

隨著FF在水產養殖中的長期應用，常見致病菌對該藥的耐藥性已逐步出現。文獻[8-9]將FF添加在飼料中，連續投喂黃顙魚（）5 d后，從其消化道中分離出細菌，并測定了這些細菌在用藥前后對部分抗菌藥的敏感性變化，結果表明，連續投喂FF后，FF和甲砜霉素2種酰胺醇類抗菌藥對黃顙魚腸道內微生物的MIC值均較對照組有所增加，兩者的MIC值分別由0.05～0.78 mg/L上升至0.39～6.25 mg/L和0.10～3.13 mg/L；而連續投喂FF后，鹽酸多西環素、硫酸新霉素和恩諾沙星對黃顙魚腸道內微生物的MIC值無明顯改變。以上5種藥物對黃顙魚腸道內微生物的MBC值變化與MIC值一致，即僅FF和甲砜霉素的MBC值有所升高。說明連續使用FF后，容易導致黃顙魚體內微生物對酰胺醇類藥物產生耐藥性，且該耐藥性在FF和甲砜霉素之間存在明顯的交叉性。同時，試驗結果也證明了黃顙魚腸道內微生物對硫酸新霉素、鹽酸多西環素和恩諾沙星與酰胺醇類抗微生物藥之間則無明顯的交叉耐藥性，但該研究并未對分離到的腸道微生物進行種屬鑒定。黃鈞等則在離體條件下測定了5株黃顙魚源溫和氣單胞菌（）對FF耐藥性的獲得與消失速率，結果顯示，試驗菌株在含有FF的培養基中連續傳代培養7代后，對FF均獲得了較高且穩定的耐藥性，MIC值上升了8～64倍；將已獲得高耐藥性的試驗菌株接種在不含FF的營養肉湯培養基中連續傳代至第5代后，MIC值仍穩定在高濃度水平，對FF的耐藥性消失速率很慢，其中4株菌株的MIC值下降了50%，另一株菌株的MIC值無任何變化，表明黃顙魚源溫和氣單胞菌對FF的耐藥性具有產生快但消失慢的特點。王小亮等則進一步分析了魚源嗜水氣單胞菌對FF的耐藥性，結果表明，北京地區的魚源嗜水氣單胞菌對FF的耐藥率為15.38%，FF的MIC值則主要集中在2～4 mg/L。

2 藥代動力學

目前，研究者已經開展了FF在多種水產動物體內的藥代動力學研究，如羅非魚（）、黃顙魚、鱘（）、鯽、草魚（）、大黃魚（）、對蝦（）和梭子蟹（）等。與藥物在畜禽體內的藥代動力學特征不同，水產動物體內藥物的藥代動力學特征受環境因素的影響更大，如水溫、鹽度和含氧量等都能夠顯著影響藥物的藥代動力學參數，因此在不同報道中FF的藥代動力學參數存在較大差異。

現對水產動物體內FF的藥代動力學參數進行了匯總整理，具體見表1。由表1可見，現有的關于FF在水產動物體內的藥代動力學研究，給藥途徑均為血管外給藥，其中尤以經消化道給藥為主，這與水產養殖中的用藥習慣一致。經消化道給藥，對于養殖者來說更便捷，而對動物而言，應激更小。當然在個體治療過程中也常使用肌內注射給藥。文獻中，針對不同水產動物，給藥劑量（10～30 mg/kg）也有較大差別，因為各個研究中所使用的給藥劑量并不一致，所以對應的藥物峰濃度也無可比性，但達峰時間在不同動物體內卻存在著巨大差別，跨度由0.209 h到12.000 h。達峰時間的巨大偏差可能與動物的種屬差異有關，另外也受到各研究中的不同水溫的影響。同樣，不同動物體內FF的吸收速率常數也存在較大差異：鱘體內最小（0.160 h）、對蝦體內最大（8.300 h）。

表1 氟苯尼考在水產動物體內主要藥代動力學參數

不同研究中FF的藥代動力學參數差異巨大的原因有以下幾點：（1）種屬差異。不同動物體內的生理特征差異很大，如各器官的血流量、肝藥酶含量等，這些差異會造成藥物的分布或代謝出現明顯差異，造成藥代動力學參數間的巨大變化。（2）年齡和性別。年齡和性別對藥物的處置具有明顯影響，由于生理功能的不同對藥物的處置也不盡相同。（3）疾病狀態。正常健康的機體對藥物一般具有較強的處置能力，一旦動物患病后活動減少、代謝下降，會顯著影響藥物在體內的處置過程。（4）水溫。水產動物是生活在水中的變溫動物，其機體活動在很大程度上受到環境因素的影響，因此水溫是影響藥物在水產動物體內代謝速率的重要因素。（5）鹽度。藥物的吸收還受水環境中的化學成分（如鹽度）的影響，鹽度可以影響藥物的溶解度，并進一步影響藥物的吸收。

3 毒性

3.1 急性毒性

徐力文等開展了FF對雜色鮑（）稚鮑的急性毒性試驗，結果顯示，FF的半數致死濃度（LC為（162.67±17.41）mg/L，而稚鮑中毒的臨床癥狀包括分泌大量黏液、內臟團膨大、對外界刺激反應遲鈍、附著力明顯減弱等，對中毒的稚鮑進行組織切片后發現，稚鮑的腎臟和消化腺損傷嚴重，其他器官則未見明顯病變，但隨著FF濃度和浸浴時間的增加，消化腺中消化細胞呈空泡化，并有嗜堿性細胞逐漸從基膜脫落。該研究結果表明，FF對稚鮑有一定的毒性。而李思源等的研究則表明，口服給藥后FF對大黃魚具有較高安全性，其96 h的LD大于1 000 mg/kg。同樣，劉曉強等的試驗也證明FF對鯽魚苗具有較高的安全性，其96 h的LC高達1 129.54 mg/L。

3.2 免疫抑制

3.3 環境危害

除了對動物機體有一定的毒性及免疫抑制作用以外，FF還可能會對水體環境中的微生物及昆蟲等造成影響。宗虎民等通過室內模擬試驗，考察了FF對海洋沉積物中細菌數量、纖維分解作用和呼吸作用的影響，并對不同來源的沉積物中異養細菌的耐藥性進行了分析，結果表明，培養前期（7 d），較低含量（10和100 mg/kg）的FF刺激了沉積物中細菌的生長；高含量（500 mg/kg）的FF則一直表現出對細菌的抑制作用，最大抑制率為22%。宗虎民等還研究了FF對海洋沉積物中AKP、硝酸鹽還原酶和亞硝酸鹽還原酶活性的影響，結果表明，高濃度的FF（100和500 mg/L）對AKP和硝酸鹽還原酶的活性產生了明顯的抑制作用，且隨著FF濃度的增加和培養時間的延長，抑制作用增大。

4 結語

與較早期的酰胺醇類藥物相比，FF具有高效、低毒的優點，在防治水產動物疾病方面無疑能發揮非常重要的作用。但隨著使用時間的延長，一些致病菌對FF逐漸產生了耐藥性，且FF在高濃度下能夠引發明顯的免疫抑制作用。因此在水產養殖中，一定要合理規范使用FF，同時還要加強藥物代謝動力學、藥物殘留與檢測技術等的進一步研究，才能有效保證FF在水產病害防治中的科學性及在水產養殖中應用的安全性。