p300誘導的乙酰化修飾參與脂多糖誘導的炎癥介質合成

在嚴重急性呼吸道綜合征（SARS）和新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）2次重大呼吸道病毒感染爆發過程中，全身炎癥反應綜合癥（SIRS）造成的多器官功能障礙綜合征(MODS)是死亡的重要原因。目前臨床處理SIRS時一般會應用激素，雖然在一定程度上可以降低死亡率，但帶來的副作用同樣不可忽視，亟待醫學界探索出其他可行的方案。與炎癥啟動和發展關聯的分子環節當中，經典以及非經典核因子(NF-kb)家族成員于目前仍占有核心地位。除此之外，絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、Toll樣受體（TLRs）、絡氨酸激酶/信號轉導和轉錄激活子（JAK/STAT3）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、Hippo通路乃至細胞焦亡相關通路都被證實起到了積極作用。上述通路的相關小分子抑制劑多數在實驗室條件下表現出一定的抑炎效果，但在成果轉化方面仍少見報道，提示炎癥發生發展的分子機制仍然未被充分挖掘。研究表明當堿基或組蛋白發生表觀遺傳修飾時，染色質構像將發生改變，從而影響轉錄因子與靶基因啟動子區域的結合，使得基因表達發生變化。譬如輔助激活因子p300就是通過誘導組蛋白H3第27位賴氨酸（H3K27）發生乙酰化修飾，從而松弛染色質結構和激活相關基因表達。p300誘導的表觀遺傳修飾是否介入了脂多糖（LPS）誘導的炎癥介質合成過程，現有研究還未見詳細報道。

基于以上背景，我們采用有關實驗技術路線，探究出LPS 刺激條件下RAW246.7 內p300 合成的變化規律，并且驗證了p300與炎癥基因啟動子存在結合現象以及由此結合產生的乙酰化修飾作用在誘導炎癥基因表達過程中的積極作用，提示干預p300與炎癥基因啟動子的結合能力或與之相關的乙酰化修飾活性，很可能成為逆轉臨床炎癥失衡的全新策略。……