四逆散合復方茵陳蒿湯加減治療老年慢性膽固醇結石性膽囊炎急性發作（肝膽濕熱證）的臨床觀察

呂迎春 蔡翠珠 馬 貞

（海南省三亞市中醫院，海南 三亞 572000）

慢性結石性膽囊炎是由長期存在的膽囊結石所致的膽囊慢性炎癥，其發病率逐年上升，尤其是老年人，其膽固醇結石性膽囊炎占70%以上［1-2］，可表現為無癥狀、反復右上腹疼痛或不適，也可出現急性發作，表現為上腹部絞痛，發熱畏寒，輕度黃疸，右上腹Murphy征陽性等癥狀體征［3］。臨床對老年慢性膽固醇結石性膽囊炎急性發作的治療主要以抗菌、解痙、鎮痛、利膽等治療為主，可很大程度改善臨床癥狀，但中轉外科手術治療比例仍較高，同時存在膽石殘留、再生及術后繼發肝內膽管結石等仍是目前難以解決的問題。中藥治療膽石性膽囊炎已得到臨床證實，尤其是針對輕度急性膽囊炎患者，與外科手術相比，具有無禁忌少、無創傷、易被患者接受等優勢。本研究在常規保守治療基礎上加用四逆散合復方茵陳蒿湯加減治療老年慢性膽固醇結石性膽囊炎急性發作（肝膽濕熱證），分析其臨床療效，同時觀察核因子-κB（NF-κB）、膽囊收縮素（CCK）、炎癥因子水平變化。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標準：年齡≥60歲；患者均自愿參與本次研究，并經醫院倫理委員會審核批準；符合《急性膽道系統感染的診斷和治療指南（2011版）》［3］中輕度急性膽囊炎的診斷標準及《膽囊炎中醫診療規范專家共識意見》［4］中肝膽濕熱證標準，均屬濕重于熱證。排除標準：壞疽性膽囊炎、膽囊穿孔、萎縮性膽囊炎、化膿性膽管炎及膽源性胰腺炎患者；合并肝、腎、內分泌及心腦血管等系統嚴重原發病者；近1個月內有其他感染性疾病者；盲、聾、啞等殘疾及認知功能障礙者；排除過敏體質及有多種藥物過敏史的患者。

1.2 臨床資料 選取2019年1月至2020年12月本院收治的70例老年慢性膽固醇結石性膽囊炎急性發作（肝膽濕熱證）患者為研究對象。采用隨機數字表法分為觀察組和對照組各35例，觀察組男性15例，女性20例；年齡63～81歲，平均（69.71±8.45）歲；發病1～3 d，平均（1.82±0.76）d；出現黃疸者14例，合并冠心病者17例，高血壓者18例，高脂血癥者12例，糖尿病者9例。對照組男性14例，女性21例；年齡61～78歲，平均（68.43±8.17）歲；發病1～3 d，平均（1.63±0.74）d；出現黃疸者12例，合并冠心病者15例，高血壓者16例，高脂血癥者11例，糖尿病者8例。兩組患者一般基線資料差異無統計學意義（P＞0.05）。同時選取35例無肝臟、膽道疾病并符合上述排除標準的老年體檢者為健康組，其中男性18例，女性17例；年齡60～77歲，平均（67.89±8.66）歲；有冠心病者12例，高血壓者12例，高脂血癥者8例，糖尿病者7例。

1.3 治療方法 對照組采用常規經驗性抗感染（左氧氟沙星0.2 g加0.9%氯化鈉注射液250 mL，每日2次；替硝唑氯化鈉注射液100 mL，每日1次，靜脈滴注）、止痛解痙（山莨菪堿10 mg，每日2次，靜脈滴注）、利膽（50%硫酸鎂10 mL，每日3次，口服）及對癥治療［5］。觀察組在常規治療基礎上給予四逆散合復方茵陳蒿湯加減，組方：柴胡12 g，白芍18 g，枳實12 g，炙甘草6 g，茵陳蒿30 g，山梔子、生大黃、黃芩、廣郁金、青陳皮、枳殼各10 g，厚樸6 g，金錢草30 g。加減：發熱者加蒲公英、金銀花各30 g，連翹10 g；腹脹重者加廣木香6 g，大腹子皮10 g；腹痛重者加川楝子、延胡索各10 g；有胃氣弱不能納，脾陰虧不能消者，適當加用沙參、天花粉、石斛等。考慮本研究均為老年患者，60～80歲酌情減低藥量至常規藥量的3/4～4/5，80歲以上減低至1/2，對有肝腎功能障礙者應酌情選擇更低藥量，同時可適當加入黃芪、黨參、白術等以保脾胃、補中氣。每日1劑，水煎取汁300～400 mL，每日分2次口服。兩組均治療5 d后觀察療效。

1.4 觀察指標 觀察治療前和治療5 d后患者癥狀體征、影像學、血清指標、中醫證候積分變化，并對臨床療效進行評價。血清指標檢測：治療前后采5 mL空腹靜脈血，常規離心取血清，放射免疫法對血清CCK、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）進行檢測，ELISA法檢測血清NF-κB、C反應蛋白（CRP）。

1.5 療效標準 1）綜合療效評價［4］。臨床痊愈：用藥5 d后，癥狀體征完全消失，血常規正常，超聲示膽囊正常。顯效：用藥5 d后，癥狀體征消失，血常規基本正常，超聲示膽囊壁或膽管壁厚度、透聲、毛糙中至少有兩項改善。有效：服藥5 d后，癥狀體征基本消失，血常規基本正常，超聲示膽囊壁或膽管壁厚度、透聲、毛糙中至少有1項改善。無效：未達到有效標準甚至加重。愈顯率=（臨床痊愈+顯效）/總例數×100%。2）中醫證候療效［4］。癥狀均以無、輕、中、重4級分級法，主癥對應記0分、2分、4分、6分，次癥對應記0分、1分、2分、3分，舌脈按正常和非正常分兩級，主癥對應記0分、2分，次癥對應記0分、1分。療效指數（%）=［（治療前積分-治療后積分）/治療前積分］×100%。臨床痊愈：癥狀體征消失，證候積分減少≥95%。顯效：癥狀體征顯著改善，證候積分減少≥70%，＜95%。有效：癥狀體征均好轉，證候積分減少≥30%，＜70%。無效：癥狀體征均無明顯好轉甚至加重，證候積分減少＜30%。愈顯率=（臨床治愈+顯效）/總例數×100%。

1.6 統計學處理 應用SPSS18.0統計軟件。計量資料用（±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用卡方檢驗或校正χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1，表2。觀察組治療5 d綜合療效及中醫證候療效優于對照組，愈顯率明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。最終觀察組有4例、對照組有8例患者中轉手術治療。

表1 兩組綜合療效比較［n（%）］

表2 兩組中醫證候療效比較［n（%）］

2.2 兩組治療前后血清NF-κB、CCK及CRP、TNF-α水平比較 見表3。兩組患者治療5 d后血清NF-κB、CCK、CRP、TNF-α水平均較治療前明顯降低（P＜0.05）。組間比較，觀察組治療5 d后血清各指標水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后血清NF-κB、CCK及CRP、TNF-α水平比較（±s）

表3 兩組治療前后血清NF-κB、CCK及CRP、TNF-α水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=35）對照組（n=35）健康組時間治療前治療5 d后治療前治療5 d后NF-κB（ng/L）78.73±17.99 39.23±14.59*△77.30±16.09 51.15±17.67*23.41±8.66 CCK（pmol/L）4.15±1.46 2.84±0.97*△4.02±1.48 3.64±1.33*2.18±0.77 CRP（mg/L）38.56±18.12 21.47±8.41*△34.19±14.07 28.90±10.21 4.12±1.67 TNF-α（ng/mL）10.59±4.56 4.35±1.98*△10.19±3.03 5.72±2.06*1.56±0.43

2.3 不良反應 見表4。兩組患者治療過程中不良反應發生率差異無統計學意義。

表4 兩組治療過程中不良反應發生情況比較［n（%）］

3 討論

老年膽石性膽囊炎急性發作通常是由于膽管阻塞、膽囊結石嵌頓所致，膽囊壁血液循環不暢，引發膽囊水腫、充血，同時炎癥反應帶來的刺激會導致膽囊及周圍組織出現粘連［3］。膽囊收縮功能降低在膽石形成中起重要作用，CCK及其受體是調節膽囊收縮功能和膽汁排出的主要因素，CCK通過結合膽囊平滑肌細胞膜表面的CCK-A受體（CCK-AR）活化G蛋白介導信號轉導而促進膽囊收縮［6］。有研究發現，膽石癥患者膽囊壁CCK-AR降低及對CCK作用敏感性的降低，使其無法正常與CCK結合，減弱內源性CCK釋放的負反饋，同時代償性增加內源性CCK的合成和分泌，最終導致血清CCK水平升高［7］。NF-κB是一種基因轉錄調控因子，參與調節多種黏附因子、細胞因子的生成，在炎癥反應中起重要作用［8］。NF-κB與膽囊炎癥關系密切，膽囊缺血缺氧、膽汁淤積等均可促進NF-κB的表達，而對相關因素進行積極糾正后NF-κB的表達也常明顯降低［9］。另外，抑制NF-κB表達可顯著改善梗阻性黃疸時腸道黏膜通透性，阻止炎癥反應擴大化［10］。TNF-α、CRP是機體最為最常見的炎癥因子，膽石性膽囊炎急性發作時血清TNF-α、CRP常顯著升高［11］。本研究結果顯示，老年膽石性膽囊炎急性發作患者血清CCK、NF-κB水平及炎癥因子CRP、TNF-α水平均明顯高于無肝臟、膽道疾病的老年體檢者，與以往的研究［7，9，11］結論基本一致。因此，在老年膽石性膽囊炎急性發作保守治療中，監測血清CCK、NF-κB及炎癥因子水平變化對療效評估、指導治療具有重要價值。

中醫學認為慢性膽固醇結石性膽囊炎急性屬“脅痛”“黃疸”等疾病范疇，與肝脾胃臟器密切相關，肝脾胃連通于經脈，互為表里，本病發生多因濕熱、氣滯、膽石等而致膽失通降、肝失疏泄、膽腑郁滯、脾胃失調，臨床以肝膽濕熱證最為常見，治療上應以疏肝利膽，清熱利濕，行氣通腑為主［12］。但老年膽囊炎病情錯綜纏綿，兼證多見，虛實夾雜，且機體功能日益低下，生命狀態往往處于很不穩定的平衡，且年齡越高，表現越為突出，越不易重新恢復新的陰陽平衡，因此應靈活變通施治。用藥攻勿過猛，保持平和，注意顧護正氣，即使攻邪，也兼顧攻補兼施；同時應注重藥味成對，或一升一降，或一氣一血，或一散一收，主次分明，以達到相輔相成的目的；另外，老年久病，易呈正虛邪戀之象，臨證應權衡標本，注意顧護肝腎損益、脾胃陰津以調方遣藥。本研究四逆散方中柴胡為君藥，疏達肝氣，升脾胃清陽之氣；白芍為臣藥，益陰血，斂肝陰，緩中調胃［13］；枳實行氣散結，瀉熱降濁；炙甘草緩急止痛，益脾和中。柴胡、枳實一升一降，升清降濁，疏達陽氣；白芍、枳實一血一氣，調和血氣；4藥合用共奏疏肝理脾，解郁透熱之功。復方茵陳蒿湯方中茵陳為君藥，清熱利濕；山梔子為臣藥，清熱降火，通利三焦；生大黃瀉熱降瘀，通利二便；黃芩清熱燥濕；廣郁金活血止痛，利膽退黃；厚樸、青陳皮、枳殼理氣通便，利膽排石；金銀草加強利濕之功。諸藥合用共奏清熱利膽、理氣排石之功。四逆散為和解劑，復方茵陳蒿湯為祛邪劑，兩方合用和解與祛邪并重，可迅速恢復氣血及肝膽疏泄、膽腑通降功能，共奏疏肝理氣，利膽排石，清熱化濁之功。現代藥理學研究表明，四逆散中柴胡、枳實具有顯著的消炎、鎮痛及抑菌作用，柴胡可通過其對肝細胞再生的促進作用，改善肝功能，增加膽酸及磷脂分泌，從而提高膽汁溶解膽固醇的能力［14-15］，而枳實還能促進胃腸運動，增強小腸平滑肌的位相性收縮能力［16］；白芍和甘草具有較強的協同作用，能抑制致病菌的生長繁殖，同時具有解痙鎮靜、解熱止痛、促進膽汁分泌等作用，而且還能增強機體的免疫功能［17］。茵陳蒿湯中茵陳、黃芩具有解熱鎮痛、消炎及提高機體免疫功能的作用［18-19］；生大黃、金錢草具有促進膽汁分泌及排空，改善膽囊運動功能，增強膽囊收縮性，促進膽石排出的作用［20-21］。茵陳蒿湯通過調控膽固醇代謝，影響肝臟膽固醇的轉運，減少肝細胞內膽固醇沉積，恢復膽囊膽汁膽固醇、磷脂、膽汁酸的失衡狀態，同時降低膽汁中Ca2+水平，改善膽汁流速及膽汁淤積，從而共同發揮防治膽囊膽固醇結石進展的作用［22-23］。另外，本研究基于理法方藥理論根據患者年齡及自身狀況減低藥量，能降低柴胡、甘草等可能對心、肝、腎等臟器造成的損害，而適當加入黃芪、黨參、白術等，可保脾胃，補中氣，提高免疫功能，可能會進一步提高治療效果。

綜上所述，四逆散合復方茵陳蒿湯加減治療老年膽固醇結石性膽囊炎急性發作（肝膽濕熱證），標本兼治，能提高臨床療效，降低中轉手術比例，可能與其通過改善NF-κB調控，抑制炎癥介質表達，調節膽汁分泌及排泄有關。但由于本研究樣本量較小，仍有待進一步大樣本、多時間點及長期隨訪的研究加以證實。