柴葛解肌湯加減聯(lián)合西藥治療亞急性甲狀腺炎的療效研究*

馮慧靜 劉洪洋 田 野 畢慧超 姜德友

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江省齊齊哈爾市中醫(yī)醫(yī)院，黑龍江 齊齊哈爾 161000）

亞急性甲狀腺炎（SAT）是臨床常見甲狀腺疼痛性疾病之一，主要因病毒感染誘發(fā)，起病急驟，病程可持續(xù)2～3個月甚至半年以上，以女性較為多見［1］。SAT具有自限性，早期主要表現(xiàn)為甲狀腺局部疼痛并伴全身炎癥反應(yīng)，且常伴隨發(fā)熱、乏力等癥狀，及時采取有效治療多可完全恢復(fù)，西醫(yī)以對癥治療為主，常用非甾體消炎藥以及糖皮質(zhì)激素等治療，但病情緩解后復(fù)發(fā)率較高［2］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，SAT屬于“癭癰”等范疇，多因外感風(fēng)溫、疫毒之邪，邪毒內(nèi)蘊(yùn)癭絡(luò)而致，故本研究擬取柴葛解肌湯加減治療，旨在觀察其對SAT急性期的控制效果及對復(fù)發(fā)的預(yù)防作用，并嘗試從炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)方面揭示其作用機(jī)制。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國甲狀腺疾病診治指南》［3］中對SAT的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且處于急性期；中醫(yī)辨證參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［4］辨證為“熱毒壅盛證”。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合SAT的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及“熱毒壅盛證”的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～80歲且生命體征穩(wěn)定；具有完整的臨床資料；患者本人及其家屬知曉且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：持續(xù)高熱＞39℃者；正在接受糖皮質(zhì)激素治療者；合并其他類型甲狀腺炎或甲亢者；合并嚴(yán)重造血系統(tǒng)、重要臟器（心、腦、肝、腎等）原發(fā)性疾病者；具有明顯抑郁癥、焦慮癥等精神疾病或?yàn)E用精神性藥物、嗜酒者；過敏性體質(zhì)或具有多藥過敏史者；處于妊娠期或者哺乳期等特殊時期不宜開展臨床試驗(yàn)者；不能按照計(jì)劃方案用藥治療者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：依從性較差，影響療程開展及臨床評估者；研究期間因嚴(yán)重不良反應(yīng)或不良事件不宜繼續(xù)試驗(yàn)者；病情惡化并預(yù)計(jì)可能出現(xiàn)嚴(yán)重后果者；因主觀因素等要求退出研究者。本次研究設(shè)計(jì)獲得醫(yī)院倫理委員會的審核并批準(zhǔn)通過。

1.2 臨床資料 選取2019年3月至2021年1月在本院就診并符合入選標(biāo)準(zhǔn)的82例SAT急性期患者，按就診順序編號，并采用電腦隨機(jī)數(shù)字表法，以1∶1對照原則隨機(jī)分為對照組與觀察組各41例。觀察組男性15例，女性26例；年齡20～78歲，平均（36.85±6.94）歲；發(fā)病至就診時間6 h至7 d，平均病程（27.42±2.13）h；首發(fā)30例，復(fù)發(fā)11例；單側(cè)發(fā)病37例，雙側(cè)發(fā)病4例；上呼吸道感染31例。對照組男性13例，女性28例；年齡20～75歲，平均（36.42±6.61）歲；發(fā)病至就診時間3 h至8 d，平均（26.69±4.85）h；首發(fā)33例，復(fù)發(fā)8例；單側(cè)發(fā)病39例，雙側(cè)發(fā)病2例；上呼吸道感染29例。兩組患者的臨床資料差異均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組患者在戒煙酒、合理飲食、規(guī)律運(yùn)動、避免接觸可疑過敏原等基礎(chǔ)上，參照《中國甲狀腺疾病診治指南》［3］及臨床實(shí)際給予常規(guī)西藥治療：輕癥者給予乙酰水楊酸片口服，每次1片，每日3次；如癥狀未緩解則改為醋酸潑尼松片口服，初始劑量10 mg/次，每日3次，癥狀緩解后酌情減量至5 mg/次，每日1次維持治療。如疼痛嚴(yán)重且伴高熱者，給予雙氯芬酸鈉栓每晚睡前經(jīng)肛門給藥，每次50 mg，疼痛緩解后停用。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予柴葛解肌湯加減：柴胡 15 g，葛根 30 g，白芷 12 g，桔梗 10 g，羌活10 g，蒲公英30 g，金銀花30 g，牡丹皮15 g，山藥30 g，黃芩12 g，白芍15 g，昆布10 g，甘草10 g。每日1劑，以生姜（3片）和大棗（2枚）為引，加水煎至400 mL，早晚各1次餐后溫服。隨癥加減：口渴甚者，加知母與天花粉各12 g；疼痛甚者，加延胡索15 g，川楝子6 g；高熱者，加生石膏20 g，知母15 g；血瘀者，加丹參與赤芍各15 g；伴甲狀腺結(jié)節(jié)者，加浙貝母20 g，生牡蠣30 g。急性期7 d為1個療程，治療2個療程后評估療效，恢復(fù)期給予維持治療2個月后隨訪。

1.4 觀察指標(biāo) 1）治療前及治療7、14 d后，對中醫(yī)主癥、次癥進(jìn)行分級賦分，根據(jù)嚴(yán)重程度分為無（0分）、輕度（1分）、中度（2分）和重度（3分），得分越高則表示臨床證候越嚴(yán)重，賦分標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［4］。2）統(tǒng)計(jì)兩組退熱時間、疼痛消失時間、腫脹消失時間及血沉（ESR）復(fù)常時間。3）治療前及治療14 d后，早晨采集空腹靜脈血5.0 mL，離心分離血清置于-20℃冰箱內(nèi)保存，統(tǒng)一測定。甲狀腺功能生化指標(biāo)促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲狀原氨酸（FT3）和游離甲狀腺素（FT4）均以化學(xué)發(fā)光法檢測；采用威氏法檢測ESR；血清炎癥因子超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）采用免疫透射比濁法檢測，白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）則采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測；采用化學(xué)發(fā)光法檢測超氧化物歧化酶（SOD），采用抗氧化能力法（FRAP）檢測總抗氧化能力（TAOC），采用硫代巴比妥酸法檢測丙二醛（MDA），操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書執(zhí)行；4）記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況，復(fù)查肝腎功能。5）急性期療程結(jié)束后，隨訪6個月統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)情況，以超聲復(fù)查顯示甲狀腺低回聲區(qū)，若反復(fù)出現(xiàn)臨床癥狀，甲狀腺功能指標(biāo)異常，血沉（ESR）水平復(fù)升則判定為復(fù)發(fā)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)［4］1）中醫(yī)證候療效：采用尼莫地平法計(jì)算療效指數(shù)=（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分×100%。臨床痊愈：各項(xiàng)中醫(yī)證候及體征均完全消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%。顯效：各項(xiàng)中醫(yī)證候及體征大部分消失或改善顯著，療效指數(shù)≥70%。有效：各項(xiàng)中醫(yī)證候及體征有所好轉(zhuǎn)，且療效指數(shù)≥30%。無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或病情加重，療效指數(shù)＜30%。2）臨床綜合療效：臨床控制為所有臨床癥狀及伴隨體征消失，甲狀腺大小及超聲表現(xiàn)恢復(fù)正常，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常。顯效為甲狀腺疼痛或壓痛消失，伴隨癥狀及體征改善，甲狀腺重大程度降低至少Ⅰ度，各項(xiàng)檢查指標(biāo)基本恢復(fù)正常。有效為甲狀腺疼痛或壓痛明顯緩解，甲狀腺重大程度降低Ⅰ度，各項(xiàng)檢查指標(biāo)均有所改善。無效為未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或病情加重。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用卡方檢驗(yàn)比較兩組臨床療效、不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率等計(jì)數(shù)資料的差異，等級資料以秩和檢驗(yàn)。采用t檢驗(yàn)比較兩組臨床證候評分、癥狀改善時間、檢驗(yàn)指標(biāo)等計(jì)量資料的變化。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)證候評分比較 見表1。治療1周與2周后，兩組的中醫(yī)證候評分均明顯降低（P＜0.05），且觀察組評分均較對照組降低更明顯（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候評分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組同時間比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。下同。

治療2周3.93±1.14*△6.64±1.38*組別觀察組對照組n 41 41治療前14.21±3.12 13.82±3.04治療1周8.19±2.05*△10.94±2.66*

2.2 兩組治療前后甲狀腺功能生化指標(biāo)及ESR水平比較 見表2。治療2周后，兩組的TSH值均較治療前獲明顯升高，而FT3、FT4和ESR值均較治療前獲明顯下降（均P＜0.05），且觀察組在TSH升幅及FT3、FT4、ESR的降幅方面明顯優(yōu)于對照組（均P＜0.05）。

表2 兩組治療前后甲狀腺功能生化指標(biāo)及ESR水平比較（±s）

表2 兩組治療前后甲狀腺功能生化指標(biāo)及ESR水平比較（±s）

組別觀察組（n=41）對照組（n=41）時間治療前治療后治療前治療后TSH（mIU/L）0.69±0.19 2.99±0.83**△△0.72±0.21 2.42±0.51**FT3（pmol/L）11.25±1.87 5.86±1.13**△△10.94±1.68 6.92±1.36**FT4（pmol/L）29.85±6.13 15.61±1.64**△△28.71±5.96 19.21±3.06**ESR（mm/h）43.12±6.96 13.95±3.21**△△41.99±6.53 16.21±4.19**

2.3 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較 見表3。治療2周后，兩組的血清hs-CRP、IL-6和TNF-α值均有明顯下降（均P＜0.05），且觀察組的降幅大于對照組，組間差異明顯（均P＜0.05）。

表3 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較（±s）

組別觀察組（n=41）對照組（n=41）時間治療前治療后治療前治療后hs-CRP（mg/mL）21.35±3.94 4.31±1.02**△△19.97±3.82 5.96±1.43**IL-6（ng/mL）289.55±26.74 98.71±11.09**△281.42±23.85 122.15±16.83**TNF-α（μg/L）71.59±7.85 26.04±5.11**△70.03±6.94 30.49±6.85**

2.4 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 見表4。治療2周后，兩組的抗氧化力（SOD和TAOC）指標(biāo)均明顯升高，而MDA均明顯降低（P＜0.05），且觀察組SOD、TAOC水平的升幅及MDA水平的降幅均大于對照組（均P＜0.05）。

表4 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

組別觀察組（n=41）對照組（n=41）時間治療前治療后治療前治療后SOD（nU/mL）72.31±7.18 113.25±13.34**△△73.59±7.26 98.43±10.39**TAOC（U/mL）15.03±2.71 19.81±5.23**△15.31±2.82 16.74±4.12**MDA（nmol/mL）5.38±1.17 3.24±0.72**△△5.11±1.05 4.02±0.83**

2.5 兩組SAT急性期癥狀改善時間比較 見表5。與對照組相比較，觀察組的退熱時間、疼痛消失時間、腫脹消失時間及ESR復(fù)常時間均明顯縮短（均P＜0.05）。

表5 兩組SAT急性期癥狀改善時間比較（d，±s）

表5 兩組SAT急性期癥狀改善時間比較（d，±s）

注：與對照組比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組對照組n 41 41退熱時間3.71±1.02△4.96±1.43疼痛消失時間4.93±1.58△6.17±1.82腫脹消失時間11.95±3.14△15.02±3.68 ESR復(fù)常時間14.43±1.62△16.89±2.17

2.6 兩組中醫(yī)證候療效比較 見表6。觀察組的證候療效總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。

表6 兩組中醫(yī)證候療效比較（n）

2.7 兩組臨床療效比較 見表7。兩組急性期總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組的臨床控制率（46.34%）較對照組（21.95%）明顯升高（P＜0.05）。

表7 兩組臨床療效比較（n）

2.8 兩組不良反應(yīng)率比較 用藥期間，觀察組1例惡心，1例頭痛，不良反應(yīng)率為4.88%；對照組4例惡心嘔吐，1例頭痛，不良反應(yīng)率為12.20%。兩組均無肝腎損傷及血常規(guī)異常。組間不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.9 兩組復(fù)發(fā)情況比較 隨訪6個月，觀察組有1例（2.44%）復(fù)發(fā)，對照組有7例（17.07%）復(fù)發(fā)，觀察組的復(fù)發(fā)率低于對照組（P＜0.01）。

3 討 論

SAT屬于炎癥性自限性疾病，急性期（又稱甲亢期）常具有明顯頸前疼痛和腫痛等特征表現(xiàn)，且常伴發(fā)熱、咽喉腫痛等癥狀，患者痛苦難耐［5］。西醫(yī)治療SAT急性期主要采取口服或靜脈應(yīng)用非甾體消炎藥、糖皮質(zhì)激素類藥物為主，早期起效迅速，但用藥量大、用藥周期長，極易出現(xiàn)藥物副作用及復(fù)發(fā)，小劑量用藥、用藥療程短或過早停藥對急性期SAT的療效不理想，復(fù)發(fā)率較高［6］。近年來，中醫(yī)藥治療SAT成為新熱點(diǎn)和趨勢，但尚未形成統(tǒng)一用藥方案，在現(xiàn)有基礎(chǔ)上完善或優(yōu)化用藥方案值得探討。

SAT屬于中醫(yī)“癭瘤”“癭腫”及“癭痛”等范疇，其發(fā)病多與外感風(fēng)溫及疫毒之邪密切相關(guān)。因風(fēng)溫、疫毒諸邪入侵脈絡(luò)，久則化而為熱，郁熱日久則化生邪毒，內(nèi)邪與外邪互結(jié)交蒸，呈陽熱亢盛之勢，遂致熱毒壅盛而蘊(yùn)積于頸前，發(fā)為本病。急性期多因時毒或風(fēng)熱入侵而傷及肺衛(wèi)，形成正氣與邪氣交爭，則致肺失之宣泄，導(dǎo)致發(fā)熱、汗出，有因熱毒上擾，累及咽喉，遂致咽喉腫痛等癥。火性躁動，而心屬火，二者相應(yīng)則干擾心神，可見心悸、煩躁等癥。復(fù)因甲狀腺屬任督二脈巡行之所，且為陽明經(jīng)與少陽經(jīng)聯(lián)絡(luò)之處，故發(fā)病時邪毒可累及少陽經(jīng)與陽明經(jīng)，故可見頸前疼痛或腫痛等［7-8］。因此，本病急性期多見熱毒壅盛之證，治療宜取清解疫毒、疏散風(fēng)熱之法，故本研究取柴葛解肌湯治療。又因急性期SAT常有發(fā)熱之癥，熱伏陰分和血分而傷陰，故在柴葛解肌湯原方基礎(chǔ)上加以養(yǎng)陰之品。方中柴胡善疏肝解郁、和解表里，可升陽舉陷并退熱截瘧；葛根解肌退熱，既可外透肌肉熱，又可內(nèi)清郁熱，并有生津止渴之功。柴胡與葛根配伍可解肌清熱，共為君藥。白芷祛風(fēng)燥濕、消腫止痛，羌活祛風(fēng)勝濕、解表散寒、消腫止痛，兩藥可助君藥辛散發(fā)之功，并可止諸痛；黃芩瀉火解毒、清熱燥濕，既可清上焦之火、消肌表之熱，又可消癰腫清咽喉，與柴胡相伍一清一散，清透并用，可除少陽之邪；升降相因，溫寒并用，可升清陽而降濁陰，遂癭瘤可消；金銀花、蒲公英和牡丹皮清熱解毒、涼血消癰，以上共為臣藥，可助君藥清熱解毒，并可三陽兼治。佐以昆布利水消腫、軟堅(jiān)散結(jié)、祛痰消癭；桔梗宣肺利咽，以利解表；白芍養(yǎng)血柔肝，大棗補(bǔ)益脾胃、益氣養(yǎng)血，二者可防諸藥疏散太過而傷陰；生姜散寒解表、化痰止咳，與大棗配伍可調(diào)營衛(wèi)，和藥性；山藥平補(bǔ)肺胃脾腎，可防清熱解毒之品傷及脾胃。甘草為使，調(diào)和諸藥，并有緩急止痛之功。諸藥配伍，有清熱解表、辛涼解肌、消腫散結(jié)等功效，符合SAT急性期的病機(jī)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，柴胡、黃芩、葛根等清熱解毒類中藥具有解熱、抗炎、抗菌、調(diào)節(jié)免疫等作用，桔梗、山藥還有抗氧化損傷等作用［9-10］；昆布可促進(jìn)TSH的合成與分泌，抑制甲狀腺腫大，契合SAT急性期病理生理特點(diǎn)［11］。

為避免長期使用寒涼類藥物傷及機(jī)體陽氣，本研究對SAT急性期患者使用柴葛解肌湯加減方治療2周，并根據(jù)兼證隨癥加減。結(jié)果顯示，觀察組的退熱時間、疼痛消失時間、腫脹消失時間及ESR復(fù)常時間均較對照組有明顯縮短，治療1周及2周后臨床證候評分均明顯低于對照組（P＜0.05），且觀察組的證候療效總有效率達(dá)100%，顯著高于對照組的90.24%，整體證候療效明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。證實(shí)在西藥治療基礎(chǔ)上加用柴葛解肌湯加減方更有利于縮短臨床癥狀改善時間，促進(jìn)各項(xiàng)癥狀體征的緩解及ESR復(fù)常。兩組治療2周后綜合療效的總有效率差異不顯著，但觀察組在臨床控制方面具有明顯優(yōu)勢，提示單純西藥治療雖可獲得良好的近期效果，但整體控制率不佳，而聯(lián)用柴葛解肌湯加減方可進(jìn)一步提高臨床控制效果，這或?qū)档蛷?fù)發(fā)風(fēng)險有積極意義。檢測兩組的甲狀腺功能指標(biāo)亦顯示，觀察組治療后TSH升高與FT3、FT4、ESR下降程度均顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05），說明柴葛解肌湯加減方聯(lián)合西藥能夠改善SAT急性期患者的甲狀腺功能狀態(tài)，具有良好療效。

目前，針對SAT的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識和解釋不同，但大多認(rèn)為與上呼吸道感染等有關(guān)，本研究中60例（73.17%）合并上呼吸道感染，且實(shí)驗(yàn)室檢查亦顯示血清hs-CRP、IL-6、TNF-α等炎癥因子異常高表達(dá)，其中，hs-CRP升高多提示感染或組織損傷，IL-6過表達(dá)參與甲狀腺損傷過程，TNF-α升高則可誘導(dǎo)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的異常生長與分化，加重甲狀腺細(xì)胞損傷［12］。由此可見，SAT急性期與感染、炎癥反應(yīng)有關(guān)。本研究治療2周后，觀察組的血清hs-CRP、IL-6和TNF-α下降幅度較對照組更為明顯（P＜0.05），提示柴葛解肌湯加減方在SAT的治療方面具有較好的抗炎抗菌作用。氧化應(yīng)激是由于部分傷害性物質(zhì)或因素刺激，導(dǎo)致自由基生成過多而氧化物清除能力不足，或內(nèi)源性抗氧化力下降，導(dǎo)致氧化與抗氧化作用失衡，引起的組織氧化損傷［13］。另有研究表明，機(jī)體氧化應(yīng)激在SAT的發(fā)病過程中具有重要作用，且與甲狀腺炎癥及甲狀腺功能減退等密切相關(guān)［14-15］。本研究中，觀察組治療后SOD、TAOC升高水平及MDA下降水平均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），提示柴葛解肌湯加減方的應(yīng)用更有利于控制氧化應(yīng)激程度，這對SAT病情控制具有積極作用。隨訪6個月，觀察組的復(fù)發(fā)率較之對照組明顯降低，這與兩組臨床控制效果、甲狀腺功能及炎癥-氧化應(yīng)激指標(biāo)的改善結(jié)果相吻合，與許華等［16］研究結(jié)果相同。在不良反應(yīng)方面，兩組雖無顯著性差異，但觀察組仍有所降低，考慮為柴葛解肌湯加減方的應(yīng)用能夠更為迅速地緩解臨床癥狀，降低復(fù)發(fā)率，可能在一定程度上減少非甾體消炎藥和糖皮質(zhì)激素類藥物用量及用藥時間，故減少其副作用。

綜上所述，柴葛解肌湯加減方聯(lián)合西藥治療SAT急性期療效顯著，能夠促進(jìn)臨床癥狀及體征的緩解，減輕炎癥-氧化應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)甲狀腺功能指標(biāo)及ESR的表達(dá)，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，且具有良好的安全性，較單純西醫(yī)治療更具優(yōu)勢。