加味薏苡附子敗醬散對膿毒癥急性胃腸損傷（濕熱內蘊證）的保護作用研究*

王澤田 王 丹 吳春榮 徐 丹 齊 越 孫科遠 王余民 唐建國

（復旦大學附屬上海市第五人民醫院，上海 200240）

膿毒癥（sepsis）是由嚴重創傷、感染或大手術引起的常見臨床綜合征，它的發生常會引起胃腸道黏膜急性缺血壞死，導致急性胃腸損傷［1-2］。當急性胃腸損傷發生時，腸道內大量毒素和細菌通過胃腸黏膜屏障或者血液轉運，引起血流感染，最終導致多器官功能衰竭，甚至死亡［3-4］。目前，對膿毒癥急性胃腸損傷患者的主要治療方法是抗感染、改善器官灌注、調節免疫反應、早期啟動腸內營養、調節腸道菌群紊亂，但是治療效果并不明顯［5］。根據臨床表現，“膿毒癥”可歸為中醫的“傷寒”范疇，急性胃腸損傷可歸為“胃脘痛”“腹痛”“腹瀉”［6］。中醫認為膿毒癥急性胃腸損傷一般多為本虛標實，寒熱錯雜，起病開始多實證，如發熱、渴飲，病久則由氣轉至血，傷陰耗血，由實轉虛，臨證以濕熱內蘊型最為多見［7］。薏苡附子敗醬散來源于《金匱要略》，有振奮陽氣及消腫排膿的功效，臨床常常用于治療腸癰膿等病［8-10］。依據我科長期的臨床經驗，筆者以薏苡附子敗醬散為基本方，辨證加味，用于膿毒癥急性胃腸損傷的臨床治療，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標準：膿毒癥診斷符合《2016 SSC膿毒癥指南》：快速序貫器官衰竭評分qSOFA（quick SOFA，qSOFA）≥2［11］。膿毒癥休克診斷：膿毒癥患者經充分容量復蘇后仍存在持續性低血壓，需縮血管藥物維持平均動脈壓≥65 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），且血清乳酸水平＞2 mmol/L（18 mg/dL）［12］。急性胃腸損傷診斷符合歐洲重癥醫學會關于“重癥患者胃腸道功能障礙的推薦意見中急性胃腸損傷診斷標準”。1級：存在胃腸道功能障礙和衰竭的風險；2級：胃腸功能障礙；3級：胃腸功能衰竭；4級：胃腸功能衰竭伴有遠隔器官功能障礙［13］。中醫診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［14］辨證為濕熱內蘊型。主癥為腹瀉、里急后重、膿血便、發熱、腹痛灼熱。次癥：肛門灼熱、尿赤、舌紅、苔黃膩、脈滑數。2）納入標準：符合膿毒癥并發急性胃腸損傷的標準，中醫辨證為濕熱內蘊型；年齡大于18歲。3）排除/脫落標準：住ICU時間＜7 d者；孕婦；哺乳期婦女；惡性腫瘤晚期者；入住ICU時已具有食管、胃、腸手術及損傷病史者；入院不足48 h自動出院者；未按既定方案治療者；發生嚴重不良反應或不良事件，試驗者認為不適合繼續參加本試驗者；其他任何原因導致試驗研究不全者。

1.2 臨床資料 選取復旦大學附屬第五人民醫院2019年7月至2020年12月期間收治的膿毒癥急性胃腸損傷且中醫辨證為濕熱內蘊型患者160例作為研究對象，隨機分為中西醫結合組與西醫治療組各80例。其中中西醫結合組男性39例，女性41例；年齡63～79歲，平均年齡（70.50±5.10）歲。西醫治療組男性36例，女性44例；年齡65～78歲，平均年齡（70.10±4.20）歲。兩組資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。研究方案經醫院倫理委員會研究同意（倫理批件號：2019-118），所有患者均經其法定代理人或者本人簽署知情同意書。

1.3 治療方法 西醫治療組：給予生命支持、抗感染、糾正內環境紊亂、營養支持等治療。中西醫結合組：在西醫治療基礎上予以中藥治療。組方：生薏苡仁30 g，附子 6 g，敗醬草 30 g，牡丹皮 9 g，冬瓜仁 12 g，蒼術12 g，蒲公英30 g，蛇舌草15 g，黃連6 g，吳茱萸3 g，生甘草9 g。均為中藥顆粒，江陰天江制藥有限公司生產，每日1劑，每劑2包，分2次服用，每次用50 mL溫開水沖服或鼻飼，連續服用14 d。

1.4 觀察指標 1）記錄治療前、治療第7日、第14日的急性胃腸損傷分級（AGI）、急性生理學及慢性健康狀況評分系統（APACHEⅡ）評分。2）于治療前、治療第7日、第14日進行濕熱內蘊型癥狀評分，以治療前和治療14 d的中醫癥狀評分差值評估療效。痊愈：癥狀、體征消失或基本消失，癥狀評分減少≥95%。顯效：癥狀、體征均明顯改善，癥狀評分減少≥70%。有效：癥狀、體征均有少許好轉，癥狀評分減少≥30%。無效：癥狀、體征無明顯改善或惡化，癥狀評分減少不足70%。3）分別于治療前、治療第7日、第14日上午6∶00抽取空腹血液5 mL，使用ELISA方法檢測胃動素（MTL）、胃泌素（GAS）、D-乳酸水平，試劑盒均由上海溢川基因科技有限公司提供。4）取部分血漿檢測免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+/CD8+）、前白蛋白水平。5）記錄兩組患者治療期間的不良反應。

1.5 統計學處理 應用SPSS22.0統計軟件進行組內單因素方差分析，所有計量數據符合正態分布，以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用例數或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后的AGI分級、APACHEⅡ評分比較 見表1。治療前，兩組AGI分級、APACHEⅡ評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療第7日、第14日，兩組AGI分級和APACHEⅡ評分均明顯低于治療前（P＜0.05），且中西醫結合組明顯低于西醫治療組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后AGI和APACHEⅡ評分比較（±s）

表1 兩組治療前后AGI和APACHEⅡ評分比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與本組治療第7日比較，&P＜0.05；與西醫治療組同時間比較，*P＜0.05。下同。

組別中西醫結合組（n=80）西醫治療組（n=80）時間治療前治療第7日治療第14日治療前治療第7日治療第14日AGI 2.62±0.53 1.86±0.43#*1.35±0.49#&*2.78±0.52 2.08±0.51#1.65±0.71#&APACHEⅡ（分）24.65±2.67 17.06±4.72#*12.16±4.73#&*25.96±4.73 19.83±6.28#13.43±6.45#&

2.2 兩組治療前后的中醫癥狀評分及療效比較 見表2，表3。治療前兩組中醫癥狀評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療第7日、第14日，兩組中醫癥狀評分均明顯低于治療前（P＜0.05），且中西醫結合組評分均明顯低于西醫治療組（P＜0.05），總有效率高于西醫治療組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后中醫癥狀評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后中醫癥狀評分比較（分，±s）

組別中西醫結合組西醫治療組n 80 80治療前25.69±6.23 24.56±6.15治療第7日15.26±5.96#*18.24±5.48#治療第14日9.24±2.14#&*12.36±3.18#&

表3 兩組中醫療效比較［n（%）］

2.3 兩組治療前后MTL、GAS和D-乳酸水平比較 見表4。治療前兩組MTL、GAS、D-乳酸比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療第7日、第14日，兩組MTL明顯高于治療前（P＜0.05），GAS、D-乳酸均明顯低于治療前（P＜0.05），且中西醫結合組3項指標改善均明顯優于西醫治療組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后MTL、GAS、D-乳酸水平比較（±s）

表4 兩組治療前后MTL、GAS、D-乳酸水平比較（±s）

組別中西醫結合組（n=80）西醫治療組（n=80）時間治療前治療第7日治療第14日治療前治療第7日治療第14日MTL（pg/mL）26.69±23.54 51.83±24.75#*74.26±26.97#&*25.42±24.91 42.18±25.49 52.08±26.34 GAS（pg/mL）155.75±60.03 98.16±50.07#*75.92±55.74#&*158.78±70.13#139.63±48.24#99.53±58.06#D-乳酸（mmol/l）48.34±12.24 35.46±8.43#*26.42±6.28#&*51.73±13.87#&42.63±8.63#&36.28±8.47#&

2.4 兩組治療前后的CD3+、CD4+/CD8+、IgG、IgM和IgA水平比較 見表5，表6。治療前，兩組CD3+、CD4+/CD8+、IgG、IgM和IgA比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療第7日、第14日，兩組的CD3+、CD4+/CD8+、IgG、IgM和IgA均高于治療前（P＜0.05），且中西醫結合組指標明顯高于西醫治療組（P＜0.05）。

表5 兩組治療前后CD3+和CD4+/CD8+比較（±s）

表5 兩組治療前后CD3+和CD4+/CD8+比較（±s）

組別中西醫結合組（n=80）西醫治療組（n=80）時間治療前治療第7日治療第14日治療前治療第7日治療第14日CD3+62.74±12.19 72.42±13.08#*78.74±10.28#&*63.82±13.22 68.17±10.69#72.35±11.85#&CD4+/CD8+1.82±1.68 2.58±1.93#*2.89±1.54#&*1.59±1.13 2.03±1.14#2.36±1.62#

表6 兩組治療前后IgG、IgM和IgA水平比較（g/L，±s）

表6 兩組治療前后IgG、IgM和IgA水平比較（g/L，±s）

組別中西醫結合組（n=80）西醫治療組（n=80）時間治療前治療第7日治療第14日治療前治療第7日治療第14日IgG 12.28±5.05 14.23±6.79#*16.58±5.82#&*12.66±9.57 11.56±5.84 10.78±6.75 IgM 0.79±0.68 1.16±0.85#*2.03±0.75#&*0.77±0.45 0.86±0.67 1.17±0.57#&IgA 2.78±1.28 3.56±1.46#*3.88±1.38#*2.80±1.58 2.79±1.15 3.24±1.48#&

2.5 兩組治療前后前白蛋白水平比較 見表7。治療前，兩組前白蛋白比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治第7日、第14日，兩組前白蛋白均明顯高于治療前（P＜0.05），且中西醫結合組明顯高于西醫治療組（P＜0.05）。

表7 兩組治療前后前白蛋白水平比較（g/L，±s）

表7 兩組治療前后前白蛋白水平比較（g/L，±s）

組別中西醫結合組西醫治療組n 80 80治療前0.085±0.03 0.080±0.06治療第7日0.136±0.02#*0.113±0.08#治療第14日0.182±0.04#&*0.153±0.06#&

2.6 不良反應 治療期間，兩組均無死亡案例，無明顯的不良反應。

3 討 論

膿毒癥發生時會導致急性胃腸黏膜微循環障礙，引起急性胃腸損傷，常見的表現為飲食不能耐受、胃腸動力下降或者消失、潰瘍、穿孔或出血［15］。急性胃腸損傷時，可導致腸異位菌群惡化和淋巴細胞凋亡，抑制淋巴細胞的免疫功能，進一步使膿毒癥惡心加劇，因此胃腸道損傷是膿毒癥患者多器官功能衰竭發生的啟動因素［16］。本研究結果顯示，治療前，所有患者的AGI、APACHEⅡ、中醫癥狀評分均較高，外周血的MTL、GAS、D-乳酸、IgG、IgA、CD3+、CD4+/CD8+、前白蛋白均較低，佐證了膿毒癥急性胃腸損傷上述病理改變，提示膿毒癥患者的病程加重，治療難度較高。給予加味薏苡附子敗醬散治療，可明顯降低患者的AGI、APACHEⅡ、中醫癥狀評分，提高外周血的MTL、GAS、D-乳酸、IgG、IgA、CD3+、CD4+/CD8+、前白蛋白水平。筆者分析這可能于加味薏苡附子敗醬散方中有效成分相關：薏苡仁油及薏苡仁多糖均是薏苡仁的有效成分，兩者均可改善T淋巴細胞活性，改善機體免疫［17-18］，聚類分析也顯示，薏苡仁多糖、水煎液、薏苡仁油均可通過作用于趨化因子提高免疫水平［19］；含有附子的復方可發揮溫通經脈的功效，可通過升高血清GAS和MTL水平快速促進胃輕癱患者的胃功能，改善癥狀和體征［20］；含有附子的大黃附子湯可啟動腸道免疫應答，能增強腸道黏膜免疫功能，阻止腸道菌群及內毒素移位［21］；分子對接顯示，敗醬草的活性成分與靶點均有較好的結合，敗醬草的活性成分蒙花苷、灰綠曲霉酰胺、西托糖苷、黃草烏堿丙、異葒草素與陽性藥的抗炎癥反應相當［22］；薏苡、附子及敗醬草聯用可加快結直腸癌手術患者術后胃腸功能恢復，改善營養狀況，減少術后并發癥［23］。

本研究在西醫治療組基礎上加味薏苡附子敗醬散連續給藥14 d，可顯著降低患者濕熱內蘊型中醫癥狀評分，提示加味薏苡附子敗醬散可用于治療濕熱內蘊型膿毒癥急性胃腸損傷。解析方義可知，方中薏苡仁甘淡微寒，健脾利濕排膿，為君藥；敗醬草性苦涼，味辛，清熱解毒，活血排膿，為臣藥，與薏苡仁聯用可增益逐瘀排膿；牡丹皮清熱涼血，活血化瘀；冬瓜仁清肺、化痰、排膿；蒼術歸脾、胃、肝經，燥濕健脾，祛風散寒；蒲公英與蛇舌草清熱解毒，消腫散結，利尿除濕，與黃連聯用可增強清熱燥濕，瀉火解毒之效；吳茱萸散寒止痛；附子溫補真陽，辛散走竄，化癰排膿，為佐藥，附子量雖輕，但溫陽行氣破滯之力強，與薏苡仁聯用可達健脾利濕行滯之效，吳茱萸及附子辛溫可緩和敗醬草、蒲公英及黃連的苦、寒、涼；生甘草清熱解毒，緩急止痛，調和諸藥。全方從整體出發，標本兼顧，共奏溫陽健脾、祛濕排膿、清熱排毒、行滯散結之功。

綜上所述，在常規西醫治療的基礎上給予加味薏苡附子敗醬散可明顯改善濕熱內蘊型膿毒癥患者急性腸道損傷的中醫癥狀，與加味薏苡附子敗醬散降低改善胃腸功能、增強免疫、改善營養狀態有關。本中西醫結合療法為臨床治療重癥急性胃腸損傷提供了新的思路，有望進一步研究其相關作用機制。