不同劑量枸櫞酸咖啡因在早產兒呼吸暫停中的臨床療效及安全性觀察

汪瑜 楊冬

(西北婦女兒童醫院新生兒科，陜西 西安 710061)

呼吸暫停是早產兒最常見的臨床癥狀，其中原發性呼吸暫停的發生率大約在25%左右，并且胎齡越小、體質量越低的早產兒發生率越高[1]。經臨床研究[2]發現，早產兒呼吸暫停(AOP)發生的主要原因與早產兒中樞神經系統中對呼吸控制機制發育不成熟有關，若未能及時給予有效的治療干預則容易造成早產兒機體出現多臟器缺氧性損傷，甚至引發嚴重的后遺癥，增加早產兒死亡風險。目前，枸櫞酸咖啡因是治療AOP的首選藥物，臨床在應用的過程中多以20 mg/kg的負荷劑量為主，而維持劑量則在5～10 mg/kg不等，并且迄今為止，維持劑量的大小也始終缺乏統一的標準[3]。有專家學者認為，高劑量使用枸櫞酸咖啡因治療可以有效提高AOP的治療效果，但也因藥物劑量過大而增加不良反應和并發癥的發生率，影響患兒治療的安全性[4]。對此，本文旨在探討不同劑量枸櫞酸咖啡因在AOP中的應用效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1—12月本院收治的AOP患兒192例，隨機分為高劑量組和低劑量組，各96例。納入標準：胎齡<32周，體質量<1 500 g；確診為呼吸暫停，即呼吸停止超過20 s，或者呼吸停止不足20 s但伴有明顯的心動過緩癥狀(心率<100次/min，或者血氧飽和度<90%)；出生后6 h內轉入新生兒重癥監護病房(NICU)。排除標準：重度窒息的患兒；存在先天性遺傳疾病或染色體異常疾病；合并先天性發育畸形的患兒；嚴重感染、阻塞性呼吸暫停患兒；患有中樞神經系統疾病的患兒。高劑量組男34例，女62例；胎齡(30.75±0.34)周；出生體質量(1 358.85±50.84)g；入院時齡(20.57±6.74)h；開始用藥日齡(1.94±0.34)d；低劑量組男33例，女63例；胎齡(30.78±0.35)周；出生體質量(1 362.01±51.08)g；入院時齡(21.01±6.85)h；開始用藥日齡(1.96±0.37)d。本研究經本院醫學研究倫理委員會批準，所有患兒家屬均需簽署知情同意書。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法 兩組患兒均放置在新生兒暖箱中，給予心電監護、呼吸支持、腸道外營養等基礎治療，監測患兒的血氣和電解質水平，維持其機體內環境的穩定。在上述基礎上，高劑量組于患兒呼吸暫停發作開始給予枸櫞酸咖啡因注射液(生產企業：意大利凱西制藥Chiesi Farmaceutici SpA；批注文號：H20130109；規格：1 mL：20 mg)治療，根據患兒體質量，以負荷劑量20 mg/kg靜脈輸注進行治療，待患兒治療24 h后再以10 mg/kg靜脈輸注的劑量維持治療，每24 h給藥1次，治療時間持續至患兒停止呼吸暫停1周以上即止。低劑量組患兒治療方式同高劑量組一致，但其以20 mg/kg負荷劑量治療24 h后，以5 mg/kg的劑量維持治療，同樣24 h給藥1次，停藥標準同高劑量組一致。

1.3觀察指標 比較兩組療效性指標，包括撤機成功和治療有效[5]。比較兩組患兒機械通氣時長、給氧治療天數、住院總時長等相關臨床指標。統計兩組患兒治療期間不良反應事件發生情況，包括高血糖、高血壓、喂養困難、心動過速、煩躁不安、消化紊亂和電解質紊亂等。統計兩組的臨床結局，包括院內死亡、支氣管肺發育不良(出生28 d后仍需用氧治療)和其他并發癥(肺出血、腦室內出血、早產兒視網膜病變)等發生情況。

2 結 果

2.1兩組療效性指標比較 高劑量組撤機成功率88.54%(85/96)和治療有效率85.42%(82/96)，均高于低劑量組的72.92%(70/96)和64.58%(62/96)(χ2=7.533、11.111，P<0.05)。

2.2兩組臨床指標比較 高劑量組機械通氣時長(5.39±1.22)d、給藥治療天數(14.99±2.64)d和住院總時長(32.04±5.07)d，低劑量組機械通氣時長(8.71±2.41)d、給藥治療天數(22.07±2.98)d和住院總時長(40.13±5.22)d。高劑量組機械通氣時長、給藥治療天數和住院總時長均短于低劑量組(t=12.042、17.424、10.893，P<0.05)。

2.3兩組不良反應發生率比較 高劑量組出現高血糖4例、高血壓1例、喂養困難5例、心動過速3例、煩躁不安3例、消化紊亂2例、電解質紊亂3例，發生率為21.88%；低劑量組出現高血糖3例、高血壓1例、喂養困難6例、心動過速2例、煩躁不安2例、消化紊亂2例、電解質紊亂2例，發生率為18.75%。兩組不良反應發生率相比差異無統計學意義(χ2=0.290，P>0.05)。

2.4兩組臨床結局比較 高劑量組院內死亡3(3.13)，支氣管肺發育不良12(12.50)；出現肺出血2例、腦室內出血4例、視網膜病變4例，并發癥發生率10.42%。低劑量組院內死亡4(4.17)，支氣管肺發育不良15(15.63)；出現肺出血3例、腦室內出血2例、視網膜病變3例，并發癥發生率8.33%。兩組院內死亡占比、支氣管肺發育不良占比和并發癥發生率相比差異無統計學意義(χ2=0.000、0.388、0.245，P>0.05)。

3 討 論

目前，枸櫞酸咖啡因治療AOP患兒的臨床效果已得到臨床認可，但對其具體的治療劑量卻始終缺乏統一的標準。有研究[6]表明，高劑量枸櫞酸咖啡因治療AOP患兒雖然可以減少呼吸暫停的發作次數，但其在一定程度上也會增加不良反應發生率。故而如何選取合適的治療劑量成為臨床醫師關注的重點問題。

本文結果顯示，高劑量組撤機成功率和治療有效率均高于低劑量組(P<0.05)；高劑量組機械通氣時長、給藥治療天數和住院總時長均短于低劑量組(P<0.05)。由此可見，高劑量枸櫞酸咖啡因維持治療可以有效保障患兒的治療效果，可以快速改善其病情，縮短其治療時間。枸櫞酸咖啡因屬于一種甲基黃嘌呤類藥物，可以直接通過血腦屏障與腺苷受體相結合，進而增強呼吸中樞對二氧化碳的敏感性，刺激人體的呼吸中樞，增加患者每分鐘的通氣量，繼而有效對抗呼吸暫停的發作，而高劑量的使用則可以增加藥物的治療作用，從而提高治療效果[7]。枸櫞酸咖啡因進入人體后會快速被吸收，經過血腦屏障進入顱內，提高腦脊液中的血藥濃度，進而更加有效的刺激患兒的呼吸中樞和中樞神經系統，減少因缺氧對中樞神經系統造成的損傷[8]。本文結果還顯示，兩組不良反應發生率、院內死亡占比、支氣管肺發育不良占比和并發癥發生率相比差異均無統計學意義(P>0.05)，由此表明，高劑量治療不會增加患兒不良反應和嚴重并發癥的發生，臨床治療安全性較高。

綜上所述，以高劑量枸櫞酸咖啡因維持治療AOP患兒可以在不增加不良反應和嚴重并發癥的同時提高臨床治療效果，其治療的安全性和有效性更勝于低劑量治療。