免疫球蛋白超家族受體在腫瘤免疫治療中的研究進(jìn)展

程治銘 綜述 李亞明 審校

作者單位：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（沈陽(yáng)市110001）

腫瘤免疫治療是近年來(lái)癌癥治療領(lǐng)域的一大突破，一些腫瘤細(xì)胞具有表達(dá)抑制性配體的能力，通過(guò)與免疫細(xì)胞上的受體結(jié)合，限制了正常的抗腫瘤免疫，這些分子被稱(chēng)為免疫檢查點(diǎn)。通過(guò)阻斷這些免疫檢查點(diǎn)，刺激宿主自身免疫系統(tǒng)的力量來(lái)增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤活性[1]。

免疫檢查點(diǎn)阻斷（immune checkpoint blockade，ICB）療法是當(dāng)下該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）及其配體PD-L1（programmed deathligand 1，PD-L1）的抑制藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但試驗(yàn)結(jié)果低于理想預(yù)期[2]，這可能是由于腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性及多種免疫分子之間相互作用導(dǎo)致。因此，為提高癌癥的免疫治療效果，需要探索抗腫瘤免疫過(guò)程中的不同靶點(diǎn)、機(jī)制及其相互聯(lián)系。本文將對(duì)新興的特異性免疫靶點(diǎn)免疫球蛋白超家族受體及其配體的結(jié)構(gòu)、功能及其相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。相關(guān)免疫球蛋白超家族受體與Nectin/Necl 家族配體結(jié)合見(jiàn)表1。

表1 免疫球蛋白超家族受體與Nectin/Necl 家族配體結(jié)合

1 Nectin/Necl 家族配體

1.1 CD155

CD155 又稱(chēng)Necls-5，是屬于Necls 分子家族的一種免疫球蛋白樣黏附分子，最初被鑒定為脊髓灰質(zhì)炎病毒受體（poliovirus receptor,PVR）。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，CD155 在多種人類(lèi)惡性腫瘤中過(guò)度表達(dá)，通過(guò)調(diào)控腫瘤內(nèi)相關(guān)信號(hào)通路，影響細(xì)胞增殖、遷移與黏附；或與NK 細(xì)胞和T 細(xì)胞上的共刺激受體DNAM-1（CD226）和共抑制受體TIGIT 和TACTILE（CD96)相互作用而具有重要的免疫調(diào)節(jié)功能[3]。

CD155 細(xì)胞外區(qū)含有免疫球蛋白樣V 結(jié)構(gòu)域、C1 樣結(jié)構(gòu)域和C2 結(jié)構(gòu)域；分別有α，β，δ 和γ 四種剪接異構(gòu)體，其中的α 和δ 亞型包含跨膜結(jié)構(gòu)域，α 亞型包含較長(zhǎng)的C 端和基于酪氨酸的免疫受體抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM）[4],CD155 在肝癌、胃癌、肺癌等腫瘤中高表達(dá)并提示腫瘤預(yù)后不良。CD155 可激活干細(xì)胞/局部黏附激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）信號(hào)，靶向阻斷CD155 后降低FAK 的表達(dá)，減少骨肉瘤細(xì)胞的體內(nèi)外遷移和侵襲[5]。致癌信號(hào)（如RAS 基因）、生長(zhǎng)因子信號(hào)等可誘導(dǎo)CD155 高表達(dá)，且高表達(dá)的CD155 可與某些生長(zhǎng)因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor,PDGF）協(xié)同調(diào)控細(xì)胞增殖[6]。流式細(xì)胞術(shù)分析表明，敲除CD155 基因后，促凋亡因子Bax 表達(dá)增強(qiáng)，而抗凋亡因子Bcl-2 表達(dá)降低，導(dǎo)致G1 期細(xì)胞周期阻滯[7]。在NIH3T3 細(xì)胞中，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor,FGF）激活Rf-MEK-ERK-AP-1 信號(hào)通路進(jìn)而上調(diào)CD155的表達(dá)，而高表達(dá)的CD155 可增強(qiáng)PDGF 誘導(dǎo)的Ra-Rf-MEK-ERK 信號(hào)激活、上調(diào)細(xì)胞周期蛋白D2、下調(diào)p27、縮短N(yùn)IH3T3 細(xì)胞的G0/G1 周期、誘導(dǎo)NIH-3T3 細(xì)胞增殖[8-9]。

腫瘤細(xì)胞中的過(guò)度表達(dá)的CD155 可與多種免疫細(xì)胞表達(dá)的受體結(jié)合，共同調(diào)控腫瘤免疫功能。其高表達(dá)的CD155 增加黑色素腫瘤實(shí)質(zhì)內(nèi)CD8+T 細(xì)胞抗PD-1 的耐藥性并且上調(diào)PD-1 表達(dá)[10]。阻斷CD155 后聯(lián)合PD-1/CTLA-4 治療可能取得更好的療效，表明CD155 協(xié)同PD-1、CTLA-4 調(diào)控腫瘤免疫[6]。研究發(fā)現(xiàn)，CD155 與TIGIT 的相互作用表現(xiàn)為對(duì)免疫細(xì)胞增殖、細(xì)胞毒性和免疫功能的抑制[11]，阻斷CD155/TIGIT 信號(hào)可逆轉(zhuǎn)T 細(xì)胞衰竭，提高CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性反應(yīng)[12]，聯(lián)合靶向TIGIT 和PD-1 可進(jìn)一步增強(qiáng)CD8+T 細(xì)胞激活。在過(guò)度表達(dá)CD155 的肺腺癌細(xì)胞與CD8+T 細(xì)胞的共培養(yǎng)系統(tǒng)中，CD8+T 細(xì)胞的干擾素-γ（IFN-γ）產(chǎn)量降低，阻斷CD96 可中和CD155 表達(dá)的抑制作用，恢復(fù)CD8+T 細(xì)胞的IFN-γ產(chǎn)生[13]。而在T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞上表達(dá)的CD226 與CD155 結(jié)合，通過(guò)調(diào)控Akt-FOXO1 通路可增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性[11,14]。最近一項(xiàng)利用配體受體蛋白質(zhì)組學(xué)的新方法進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，NK 細(xì)胞上表達(dá)的KIR2DL5 也可能是CD155 的受體，然而這種相互作用的意義尚未確定[15]。

1.2 CD112

CD112 屬于Nectin 家族，又稱(chēng)為Nectin-2 或脊髓灰質(zhì)炎病毒相關(guān)蛋白2（poliovirus receptor-related protein 2,PVRL2），在多種原發(fā)性腫瘤、細(xì)胞系以及免疫細(xì)胞上表達(dá)，屬于Ig 基因超家族的一種黏附因子，參與細(xì)胞連接[16]。CD112 與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，在多種癌癥類(lèi)型中過(guò)度表達(dá)，如肺癌、卵巢癌、乳腺癌等[17]。CD122 與CD155 類(lèi)似，可與T 細(xì)胞或NK 細(xì)胞上表達(dá)的CD226 或TIGIT 結(jié)合，激活或抑制免疫細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性[16,18]。最新研究表明，CD112R（PVR-related immunoglobulin domain containing,PVRIG）與CD112 具有高親和力，靶向阻斷CD112R 可逆轉(zhuǎn)CD112 的抑制作用，增加CD8+T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性[19]，提示CD112-CD112R 是潛在的免疫治療點(diǎn)。

2 免疫球蛋白超家族受體

2.1 CD226

CD226 是免疫球蛋白超家族的一種跨膜糖蛋白，又被稱(chēng)為DNAM-1。CD226 包含有兩個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域的外結(jié)構(gòu)域，其胞質(zhì)尾部包含三個(gè)酪氨酸殘基[16]，其中第一個(gè)氨基末端細(xì)胞外IgV 樣結(jié)構(gòu)域是CD226 與其他配體相互作用的關(guān)鍵。CD226 可由CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞、單核細(xì)胞表達(dá)，CD226 在順式位置與淋巴細(xì)胞功能性抗原-1（lymphocyte function-associated antigen-1,LFA-1）相互作用，促進(jìn)細(xì)胞黏附、傳遞T 細(xì)胞活化信號(hào)。研究表明，CD226 中至少含有酪氨酸殘基322 和絲氨酸殘基329 兩個(gè)磷酸化位點(diǎn)，其中絲氨酸329 可由蛋白激酶C 磷酸化，參與NK 細(xì)胞表面配體結(jié)合和CD226 與LFA-1 結(jié)合的過(guò)程[20]。

CD226 是一種共刺激受體，CD226 與CD155 結(jié)合觸發(fā)CD226 中ITT 樣基序中的一個(gè)酪氨酸殘基磷酸化及相應(yīng)信號(hào)分子如Erk、Akt 和p38 磷酸化，激活T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性[21]。有研究表明，腫瘤來(lái)源的CD155 可通過(guò)Src 激酶觸發(fā)CD8+T 細(xì)胞上CD226 相關(guān)的酪氨酸319（Y319）位點(diǎn)磷酸化，誘導(dǎo)CD226 內(nèi)化，抑制其介導(dǎo)的CD8+T 細(xì)胞的抗腫瘤能力[22]。腫瘤來(lái)源的可溶性CD155（soluble CD155，sCD155）可干擾CD226 介導(dǎo)的NK 細(xì)胞抗B16/BL6黑色素瘤肺移植的免疫功能[23]。

2.2 CD112R

CD112R 又被稱(chēng)為PVRIG，于2016年被鑒定為一種新的抑制性受體，在CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞中表達(dá)，CD112R 與CD112 相互作用，而不與CD155 結(jié)合，是新的免疫檢查點(diǎn)。CD112R 是一種假定的單跨膜蛋白，由單個(gè)細(xì)胞外IgV 結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域組成，CD112R 胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域具有類(lèi)似ITIM 的基序，可能是磷酸酶的潛在對(duì)接位點(diǎn)。CD112R 與CD112 具有很高的親和力，相互作用后能夠抑制T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞的活化，抑制其細(xì)胞毒性，且CD112R 與TIGIT 是抑制免疫細(xì)胞功能的兩種非冗余通路[17]，靶向阻斷這兩種途徑增強(qiáng)了體外的抗腫瘤反應(yīng)。CD112R 在TILs 上的表達(dá)與Eomes+T-bet-相關(guān)，且在無(wú)TCR 信號(hào)的情況下，CD112R 從細(xì)胞表面迅速內(nèi)化，與調(diào)節(jié)CTLA-4 功能的CTLA-4 快速內(nèi)化過(guò)程相似[17]，提示CD112R 的快速內(nèi)化可能構(gòu)成了類(lèi)似的調(diào)節(jié)機(jī)制。

一項(xiàng)研究表明，在小鼠模型中抑制CD112R 可恢復(fù)T 細(xì)胞活性，促進(jìn)抗腫瘤免疫。CD112R 缺陷的CD8+T 細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ 增加，且與PD-L1 的上調(diào)有關(guān)，提示CD112R 與PD-L1 通路間存在復(fù)雜的聯(lián)系[17]，以上內(nèi)容提示CD112R 是腫瘤免疫聯(lián)合治療的潛在作用點(diǎn)。

2.3 TIGIT

TIGIT 也被稱(chēng)為VSig9、Vstm3 或WUCAM，是免疫球蛋白超家族受體之一，由一個(gè)細(xì)胞外IgV 結(jié)構(gòu)域和一個(gè)1 型跨膜區(qū)組成。人類(lèi)癌癥單細(xì)胞RNAseq分析表明，TIGIT 與其他檢查點(diǎn)受體，如CTLA-4 和PD-1 等在腫瘤浸潤(rùn)的CD8+T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞上共表達(dá)[24]。TIGIT 的免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域與CD96、CD155、CD226 的氨基結(jié)構(gòu)域相似，存在一個(gè)細(xì)胞內(nèi)免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif,ITIM）和一個(gè)免疫球蛋白尾酪氨酸（immunoglobulin tail tyrosine,ITT）樣基序，提示TIGIT是一種抑制性受體[25]。

TIGIT 可與CD155、CD112、Nectin-3 和Nectin-4 結(jié)合，且TIGIT 的表達(dá)可與CD226 在cis 中相互作用，抑制CD226 同源二聚化。有研究報(bào)道，TIGIT 結(jié)合CD155 誘導(dǎo)ITT 樣基序中Tyr225 的磷酸化，并通過(guò)胞漿適配器生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2（growth factor receptor-bound protein 2,GRB2）招募含有SH2 結(jié)構(gòu)域的肌醇-5-磷酸酶1（SH-2 containing inositol 5′-polyphosphatase 1,SHIP1），TIGIT 介導(dǎo)的SHIP1 募集通過(guò)阻斷磷脂酰肌醇-3 激酶（phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）信號(hào)通路，抑制NK 細(xì)胞功能，Tyr225 或SHIP1 的沉默逆轉(zhuǎn)了TIGIT 介導(dǎo)的NK 細(xì)胞抑制[26]。

TIGIT 在多種人類(lèi)癌癥中表達(dá)增加，如非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）、黑色素瘤、結(jié)直腸癌（colo-rectal carcinoma,CRC）、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma multiforme,GBM）、胃癌、肝癌和急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia,AML）等[18]。高表達(dá)的TIGIT 增加了癌癥的侵襲性，阻斷TIGIT 能夠逆轉(zhuǎn)T 細(xì)胞衰竭，增強(qiáng)抗腫瘤的T 細(xì)胞免疫。一項(xiàng)關(guān)于胃癌的研究中表明，CD155-TIGIT 相互作用后抑制了CD8+T 細(xì)胞中的Akt/mTOR 信號(hào)通路的磷酸化，導(dǎo)致CD8+T 細(xì)胞上的Glut1 表達(dá)降低，葡萄糖攝取減少，抑制淋巴細(xì)胞功能。阻斷TIGIT 后可恢復(fù)Akt/mTOR 磷酸化，恢復(fù)CD8+T 細(xì)胞的代謝和細(xì)胞因子的產(chǎn)生[11]。

目前已有6 項(xiàng)使用抗TIGIT 抗體的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，聯(lián)合藥物抗TIGIT 抗體（OMP-313M32）在Ⅰ期劑量遞增研究（NCT031119428）中單獨(dú)或與抗PD-1（尼夫單抗）聯(lián)合進(jìn)行治療晚期實(shí)體腫瘤的安全性和藥效學(xué)試驗(yàn)中，Ⅰa 期試驗(yàn)顯示患者的耐受性較為良好[19]。2020年第56 屆美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）報(bào)道了一項(xiàng)全球性、隨機(jī)、雙盲的Ⅱ期臨床研究CITYSCAPE，該研究包含了135 例新診斷的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，且至少有1% 的腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1，并且EGFR/ALK 為陰性。患者按照PD-L1 表達(dá)與組織學(xué)進(jìn)行分層，并隨機(jī)接受tiragolumab 加atezolizumab 治療或單獨(dú)服用atezolizumab 治療。Atezolizumab 可靶向結(jié)合PD-L1，是已獲得批準(zhǔn)用于治療NSCLC 的免疫抑制劑，而tiragolumab 是一種人源型IgG1/kappa 單克隆抗體，可靶向結(jié)合TIGIT，阻斷TIGIT 與其配體CD155 的相互作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，聯(lián)合使用tiragolumab 與atezolizumab 可顯著改善總緩解率（ORR:37%vs.21%）以及無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS:5.6個(gè)月vs.3.9 個(gè)月），且毒性無(wú)顯著增加，表明抗TIGIT與抗PD-L1 的聯(lián)合應(yīng)用可提高抗腫瘤免疫治療的效果[27]。

2.4 CD96

CD96 又稱(chēng)TACTILE，是免疫球蛋白超家族的一員，屬于Ⅰ型跨膜糖蛋白，主要在T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞上表達(dá)。CD96 細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域由三個(gè)Ig 樣結(jié)構(gòu)域（v1、v2/c 和c）和一個(gè)膜近端柄結(jié)構(gòu)域組成，但人類(lèi)CD96中外顯子4 的選擇性剪接導(dǎo)致產(chǎn)生兩個(gè)在第二個(gè)Ig結(jié)構(gòu)域中不同的剪接變異體[28]。人類(lèi)CD96 與CD155相互作用調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞-靶細(xì)胞的黏附，且親和力介于TIGIT 和CD226 之間，也有報(bào)道CD96 與CD111結(jié)合[16]。多種惡性腫瘤的癌癥基因組圖集（TCGA）分析顯示，CD96 mRNA 與T 細(xì)胞的細(xì)胞標(biāo)記物相關(guān)，提示CD96 在腫瘤免疫微環(huán)境中具有重要作用[29]。

CD96 細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)類(lèi)似ITM 的基序（IXYXXI），位于跨膜結(jié)構(gòu)域的半胱氨酸殘基與細(xì)胞質(zhì)-跨膜界面上帶正電荷的氨基酸一起，可能是Src 相關(guān)激酶的結(jié)合位點(diǎn)，提示CD96 可能傳遞抑制信號(hào)；而人類(lèi)CD96 細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域還包含一個(gè)YXXM 基序，這是一種在激活免疫球蛋白超家族的共同受體中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的基序，是結(jié)合并激活PI3K 和Akt 通路的潛在SH2 結(jié)構(gòu)域結(jié)合位點(diǎn)，因此可以啟動(dòng)一個(gè)激活信號(hào)，但由于其特異性較低，其在免疫反應(yīng)中的作用還未被完全闡明[18]。由于CD96 的結(jié)構(gòu)在鼠源與人源之間存在差異，導(dǎo)致CD96 在不同種屬中的功能有所不同。在小鼠中，CD96 與CD155 結(jié)合后能夠抑制IFN-γ 產(chǎn)生，而人類(lèi)CD96 根據(jù)不同的細(xì)胞類(lèi)型可發(fā)揮抑制或激活功能，CD96 可抑制NK 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性，而也有研究報(bào)道CD96 可通過(guò)誘導(dǎo)MEKERK 磷酸化作為CD8+T 細(xì)胞的激活受體[30]，因此還需要進(jìn)一步研究CD96 在人類(lèi)細(xì)胞中的作用和機(jī)制。

在NK 細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，CD96 在NK 細(xì)胞上的表達(dá)有賴(lài)于高水平的TGF-β1 維持，在外源性TGFβ1 刺激下，CD96 的表達(dá)明顯上調(diào)，而CD226 和TIGIT 在NK 細(xì)胞上的表達(dá)則下降；阻斷TGF-β1 可使CD96 表達(dá)下降，并逆轉(zhuǎn)NK 細(xì)胞的功能障礙。在TGF-β1 的影響下，TIGIT+NK 細(xì)胞可能轉(zhuǎn)化為CD96+NK 細(xì)胞，這些數(shù)據(jù)表明CD96 在微環(huán)境中可能起著比TIGIT 更重要的作用[31]。

CD96 與其他免疫檢查點(diǎn)蛋白，如PD-L1、CTLA-4、TIGIT 和CD226 緊密相關(guān)。CD96 的阻斷增強(qiáng)了抗PD-1/PD-L1 的抗腫瘤療效，提升了腫瘤浸潤(rùn)性CD8+T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性，增加局部NK 細(xì)胞IFN-γ 的產(chǎn)生和浸潤(rùn)，與之相似，阻斷TIGIT-小鼠中的CD96可顯著減少腫瘤轉(zhuǎn)移。而阻斷CD96 之后的抗腫瘤療效依賴(lài)于互補(bǔ)性刺激受體CD226/DNAM-1 的表達(dá)。總之，CD96、TIGIT 和PD-1 是抑制抗腫瘤免疫的非冗余機(jī)制，可以共同靶向阻斷以獲得更佳的抗腫瘤效果[30]。

3 腫瘤免疫檢查點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

PD-1/PD-L1 和CTLA-4 是目前研究較多的免疫分子，隨著研究發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫反應(yīng)是一個(gè)復(fù)雜的連鎖網(wǎng)絡(luò)，由多種免疫相關(guān)分子共同調(diào)控，針對(duì)單一靶點(diǎn)的藥物無(wú)法得到理想的治療效果，所以需要進(jìn)一步探究新的免疫檢查點(diǎn)及這些免疫檢查點(diǎn)之間的聯(lián)系。

CD226、CD96、CD112R、TIGIT 是目前較新的免疫檢查點(diǎn)，與腫瘤細(xì)胞上的CD155 和CD112 相互作用，通過(guò)調(diào)控抑制信號(hào)與刺激信號(hào)之間的平衡，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)控制腫瘤免疫。這些免疫檢查點(diǎn)為癌癥免疫治療提供了一系列新的作用靶點(diǎn)，但其機(jī)制在很大程度上仍是未知的。由于親和力不同，TIGIT、CD96和CD226 相互競(jìng)爭(zhēng)地與CD155 結(jié)合，破壞這些信號(hào)之間的平衡可能導(dǎo)致免疫低下，表明這些免疫檢查點(diǎn)分子存在復(fù)雜的相互聯(lián)系。最近的一項(xiàng)藥物研究表明，COM701 靶向T 細(xì)胞中的CD226-TIGIT 信號(hào)通路，通過(guò)阻斷共抑制受體CD112R 與其配體CD112 結(jié)合，并確保相關(guān)受體TIGIT 不會(huì)與配體CD155 作用以驅(qū)動(dòng)免疫抑制，使得CD112 和CD155 能與共刺激受體CD226 相互作用，以增強(qiáng)T 細(xì)胞效應(yīng)功能[32]。總之各個(gè)免疫檢查點(diǎn)之間具有復(fù)雜的聯(lián)系，探索其中的相互作用能夠幫助人們更好地了解腫瘤免疫反應(yīng)的機(jī)制，并為腫瘤免疫治療提供新的聯(lián)合方案。

4 結(jié)語(yǔ)

腫瘤免疫檢查點(diǎn)治療是腫瘤特異性治療的新領(lǐng)域，PD-1/PD-L1 阻斷療法已應(yīng)用于臨床，而免疫球蛋白超家族受體（TIGIT、CD226、CD96 和CD112R）及其配體之間的相互作用，已成為下一代癌癥免疫治療點(diǎn)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白超家族受體及其配體在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，這些因子可通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞的增殖分化進(jìn)而影響抗腫瘤免疫功能。除此之外，NK 細(xì)胞被認(rèn)為是癌癥免疫治療的重要作用靶點(diǎn)，免疫球超蛋白家族受體在CD8+T 細(xì)胞與NK細(xì)胞上高度表達(dá)且發(fā)揮重要的調(diào)控作用，預(yù)示著這些分子在腫瘤免疫治療中可能發(fā)揮更大的作用。靶向TIGIT 抗體在臨床前模型中顯示出巨大優(yōu)勢(shì)[27]，而其他受體成員的作用機(jī)制的闡明提供了新的治療方向，為發(fā)展聯(lián)合靶向治療提供動(dòng)力。但目前對(duì)相應(yīng)分子的具體作用通路仍有待進(jìn)一步闡明，多種因子之間的相互作用以及免疫治療預(yù)測(cè)指標(biāo)及預(yù)測(cè)方法仍有待探索。這些問(wèn)題表明免疫球蛋白超家族受體及其配體有廣泛的研究前景，在癌癥免疫治療中有重要的臨床意義。