黃慧瑤 俞悅 郭蘭偉 劉梅若 王書航 李喜艷 祝琦 唐玉 李寧

作者單位：①國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院藥物臨床試驗研究中心（北京市100021）；②鄭州大學附屬腫瘤醫院/河南省腫瘤醫院，河南省腫瘤防治研究辦公室；③勃林格殷格翰（中國）投資有限公司數據分析與統計部門；④中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學系

“十三五”是中國醫藥創新生態系統建設著力發展的5年，也是中國抗腫瘤藥物臨床研發蓬勃發展的重要時期，52 種抗腫瘤新藥成功在中國獲批上市[1-2]。基于主要終點確定藥物療效獲益是監管批準上市的必要證據。因此，主要終點的選擇及設計合理性直接影響試驗能否成功。多終點設計因具備獲得陽性結果機會

更多、時機更早等可能性，在抗腫瘤藥物確證性試驗設計中越來越常見，由此所致的多重性問題也不容忽視[3]。

本研究結合監管要求，闡述抗腫瘤新藥主要療效終點指標類型、優缺點及設計的關鍵考量；基于中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺數據，分析中國抗腫瘤新藥臨床試驗主要終點設計特點；結合不同情境，提出抗腫瘤藥物試驗研究終點設計的若干建議，旨在為中國腫瘤藥物臨床試驗研究設計參與者提供支持和參考。

1 相關重要法規文件

1988年人用藥品注冊技術要求國際協調會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use）發布《臨床試驗的統計學指導原則》（ICH E9），提出臨床試驗主要終點設置為1 個的總體建議[4]。2007年美國食品藥品監督管理局（FDA）發布上首個抗腫瘤藥物臨床試驗終點指南，并在2018年對指南內容重新修訂。2012年中國原國家食品藥品監督管理局也發布了《抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則》，給出以支持新藥上市為目的抗腫瘤藥物臨床試驗主要療效終點的類型、比較及統計分析建議[5-7]。

針對多終點設計及由此所致的多重性問題，歐盟藥品監督管理局、FDA 和中國藥品監督管理局相繼發布各指導文件，系統闡述臨床試驗中常見的多重性問題情境、多重性調整策略和分析方法等[8-9]。2019年針對臨床試驗常見的伴發事件，ICH 指導委員會發布ICH E9（R1），對包含主要終點在內的估計目標定義及其敏感性分析方法等問題進行厘清。此系列指南對腫瘤藥物主要終點設計和統計分析均具有重要的指導意義（圖1）。

2 抗腫瘤新藥主要終點類型及比較

2.1 主要終點的常見類型

抗腫瘤新藥臨床試驗研究終點常見類型包括總生存期（overall survival，OS）、基于腫瘤測量的終點、涉及癥狀評估的終點[4，6]。FDA 已接受基于血液/體液的標志物作為復合終點的要素，如CA-125 顯著增加被認為是卵巢癌患者的進展事件。針對新興終點使用，FDA 在臨床試驗啟動前進行溝通，如微小殘留病變已被用作急性淋巴細胞白血病治療的替代終點，無轉移生存期（metastasis-free survival，MFS）已被用作非轉移性去勢抵抗性前列腺癌療法的常規批準終點。

基于腫瘤測量的終點包括一系列指標，可分為時間事件終點和腫瘤反應終點兩類：1）時間事件終點：包括無進展生存期（progression-free survival，PFS)、無病生存期（disease-free survival，DFS)、無事件生存期（event-free survival，EFS)、無復發生存期（relapse-free survival，RFS)、無轉移生存期（metastasis-free survival，MFS)、疾病進展時間（time to progression，TTP）、治療失敗時間（time to treatment failure，TTF）等；2）腫瘤反應終點：客觀緩解率（objective response rate，ORR）、完全緩解率（complete response，CR）、主要病理緩解率（major pathologic response，MPR）和病理完全緩解率（pathologic CR，pCR）。

2.2 常見類型主要終點的優劣比較及設計特點

生存期的延長、癥狀功能改善均能夠直接反應患者臨床獲益，是監管機構常規批準的主要終點。相對而言，基于腫瘤測量的終點并不是患者臨床獲益的直接反應，當基于腫瘤測量的終點的可替代性高，被認為可以合理預測臨床獲益時，可用于常規批準；若可替代性不夠高或存疑，可作為替代終點用于支持藥物加速批準。以下3 種常見主要終點運用場景、優劣及設計特點也有所不同。

2.2.1 總生存期 OS 為隨機化分組至任何原因所致死亡之間的時間，是公認的臨床獲益金標準，可用于包括晚期治療、輔助治療及新輔助治療效果評價。OS具有易于測量、信息偏倚小的優勢，盲法、盲態審查非必須要求；但易受交叉及后續治療影響，無法排除非癌癥死亡影響，所需隨訪期較長、樣本量較大（表1）。

表1 抗腫瘤新藥主要終點類型、優缺點及研究設計特點

2.2.2 基于腫瘤測量的終點 與OS 相比，基于腫瘤測量的終點所需隨訪時間短、樣本量少，不受交叉治療和后續治療的影響。但此類終點并非是患者臨床獲益的直接測量，并非所有情況均為有效的替代指標；同一指標在研究間定義可能不一致，指標測量準確性依賴于頻繁的影像學/病理學檢查，結果準確性易受評估者及影像學檢查周期等影響，信息偏倚較為常見，因此研究設計首選盲法和盲態審查。

各時間事件終點的應用場景和結局事件定義有所不同：1）腫瘤晚期治療常見主要終點為PFS（進展、死亡）和TTP（進展）；2）腫瘤輔助治療常見主要終點包括DFS（局部復發、遠處轉移、死亡）、RFS（局部復發、遠處轉移、死亡）；3）腫瘤新輔助治療常見主要終點除外，還包括EFS（未手術時進展、局部復發或遠處轉移、死亡）。

與時間事件終點相比，腫瘤反應終點不包含對疾病穩定狀態的測量，研究結果有效性可直接歸因于藥物而非疾病的自然進程，因此在滿足單臂試驗支持注冊上市條件時[10]，ORR 和CR 可作為腫瘤晚期治療主要終點，確證藥物療效，所需的隨訪期更短、樣本量更小，在單臂研究設計時，首選盲態獨立審查。ORR 和CR 與其他主要終點一樣，亦可用于隨機研究中。

2.2.3 涉及癥狀評估的終點 基于量表評定的癥狀功能改善、生存質量提高也是抗腫瘤藥物常規批準主要終點類型之一，如至生存質量下降時間（time to deterioration of quality of life，TTD）。但涉及癥狀評估的終點為患者自報結局，數據缺失和不完整較為普遍、缺乏經過驗證的測量工具、微小變化臨床意義不清楚、盲法無法實施等問題，信息偏倚較大。

3 抗腫瘤新藥確證性試驗主要終點設計的關鍵考量

以確證藥物療效獲益為目的的關鍵注冊試驗主要終點設計中，關鍵考量至少包括以下方面：1）關鍵注冊研究為單臂試驗還是隨機對照試驗；2）是否有設置多終點的必要性；3）具體使用的主要終點或組合。這些決策需要臨床專家、統計師、臨床運營及注冊等共同協作，綜合臨床亟需程度、生存期長短、替代終點可替代性及監管要求、治療線數、預期療效等多方面因素決策（圖2）。

首先項目團隊需充分考慮并與監管機構溝通開展單臂試驗支持新藥上市的可能性。2020年12月中國已發布《單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創新藥進入關

鍵試驗前臨床方面溝通交流技術指導原則》，明確原則上至少應滿足嚴重危及生命且缺乏標準治療手段的難治疾病背景、單藥治療臨床獲益突出。經與監管機構討論，若符合進入關鍵單臂試驗條件的抗腫瘤藥物，實體瘤通常以ORR 為單終點，血液腫瘤通常以CR 為單終點；若不符合，開展隨機對照試驗研究。

通常而言，若目標適應證人群預計生存期較短，如不足1年，替代終點在縮短進程和減少樣本量方面的優勢將大幅削弱，反而會因消耗α 值而增加研究樣本量，監管會傾向在獲批前見到OS 獲益證據，因此建議采用OS 單終點設計，或采用OS+替代終點的多終點序貫設計（先檢驗OS，OS 陽性后再檢驗替代終點）。若替代終點難以被監管機構接受，OS 未成熟時用于加速批準的情形下，主要終點設計的建議相同。常見情境：1）替代終點可替代性未知或一般；2）臨床療效存在嚴重拖尾效應、短期療效不顯著；3）非臨床亟需。

若目標適應證生存期不是很短，使用基于替代終點的單終點設計在以下情形可能被接受：1）替代終點可替代性較好，監管充分認可；2）替代終點可替代性尚可，目標適應證人群OS 較長且易受后線治療影響。結合治療線數可進一步明確替代終點的選擇：1）晚期治療常用PFS；2）輔助治療建議優選DFS（體現無瘤狀態且結局事件更全面，不受限于瘤種）；3）新輔助治療優先EFS。基于替代終點的單終點設計中，建議將OS、生存質量等重要臨床獲益指標作為關鍵次要終點。

除外以上基于腫瘤反應終點、OS 或時間事件終點之一的單終點設計外，針對生存周期較長的適應證，多終點設計常因可以兼顧對藥品上市速度和監管科學性的需求在近年的抗腫瘤新藥關鍵注冊試驗中越來越常見。在腫瘤晚期治療中，與ORR 比，PFS 通常可替代性好但隨訪期更長，建議結合監管建議選擇OS+PFS或OS+ORR；輔助治療多終點設計建議為OS+DFS；在新輔助治療中，多采用OS/DFS/EFS+pCR/MPR 多終點設計，具體何種組合與瘤種、預期生存和監管要求等有關。

4 中國抗腫瘤新藥Ⅲ期臨床試驗主要終點設計特點

4.1 數據來源

2018年1月1日至2019年12月31日，在國家食品藥品監督管理總局藥物臨床試驗登記與信息公示平臺登記注冊的腫瘤藥物臨床試驗研究共928 項，占所有注冊試驗的20.9%，登記平臺介紹及數據處理方法參照既往發表研究[1，11-12]。旨在分析此期間中國抗腫瘤新藥物Ⅲ期確證性試驗的主要終點設計規律，因此排除以下項目：1）試驗分期為早期探索性研究、上市后研究及生物等效性研究；2）藥物性質為仿制藥或類似藥的研究；3）藥物作用為腫瘤輔助用藥或腫瘤預防用藥的研究。最終納入抗腫瘤新藥Ⅲ期臨床試驗174 項。

4.2 主要終點設計特點

總體而言，單終點設計在中國抗腫瘤新藥Ⅲ期試驗中更為常見，共135 項（77.6%）；腫瘤晚期治療中，PFS、OS 和ORR 是最常見的主要終點，分別為69 項（51.1%）、26 項（19.3%）和18 項（13.3%），其次是DFS、BOR、CR、pCR 和MPR。多終點設計占22.4%，以OS+PFS 最為常見，共31 項（79.5%），OS+ORR 為2 項，其他多終點類型均為1 項（表2）。

表2 2018～2019年中國抗腫瘤新藥Ⅲ期臨床試驗主要終點設計概況（n=174）

5 抗腫瘤新藥臨床試驗主要終點設計的若干建議

通常而言，用于支持藥品說明書聲稱的獲益必須獲得確證性結果支持，包括主要終點和關鍵次要終點獲益。因此，除外主要終點設計，還需重點考慮關鍵次要終點的個數及選擇。關鍵次要終點通常不直接分配α 值，通過主要終點傳遞α 值，只有主要終點結果陽性，關鍵次要終點才能進行統計推斷。因此，建議選擇1～3 個對產品市場推廣有利但不是療效確證所必須的研究終點作為關鍵次要終點。

2016年美國明確將“以患者為中心的藥物研發”寫入《21世紀治愈法案》并出臺系列指導原則[13]。2021年，中國也發布了《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則（征求意見稿）》[14]。隨著以患者為中心、以臨床價值為導向的臨床研發理念在全球逐步深入，患者的體驗和生存質量改善已得到行業各方面的廣泛重視。因此，建議將以TTD 為代表的主要癥狀終點設置為腫瘤試驗關鍵次要終點，以獲得確證性的生存質量改善證據，用于寫入藥物說明書。

6 結語

在多終點設計研究中，事先明確多重性問題及其調整策略以控制總Ⅰ類錯誤率在合理水平是基本原則[15]。此外，考慮到各主要終點成熟時機不同，建議結合競爭產品研發進度、臨床開發策略等合理設置期中分析，盡早以較高把握度使用替代終點確認藥物療效。